,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展,2019.03.28,培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2019.03.2,1,2,目 录,培美曲塞作用机制,培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究,培美曲塞的使用方法,2目 录培美曲塞作用机制,2,N-,4-2-(2-,氨基,-3,4,二羟基,-4-,氧基,-7H-,吡咯,2,3-d,吡啶,-5-yl),乙基,苯氧基,-L-,谷氨酸,(,培美曲塞,),培美曲塞,一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖,性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。,培美曲塞,的,化学结构式,分子量：,516.41,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡,3,4,培美曲塞的作用机制,同时抑制叶酸代谢途径中的,3,个关键酶,1.,胸核苷酸合成酶,(,TS),2.,二氢叶酸还原酶（,DHFR,）,3.,甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（,GARFT,）,4培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶,4,力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,培美曲塞的作用机制,赛珍,力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用赛珍赛珍赛珍赛,5,6,培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性,6培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性,6,7,培美曲塞：超强抑制活性,培美曲塞在细胞内,FPGS,（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长,培美曲塞的抑制作用具有时间,(T),依赖性和浓度,(C),依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度,多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶,(,尤其是,TS,和,GARFT),的抑制活性增加,7培美曲塞：超强抑制活性培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸,7,8,培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性,多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此,培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性,培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻,培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药,物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。,8培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发,8,9,目 录,培美曲塞概述,培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究,培美曲塞的使用方法,总结,9目 录培美曲塞概述,9,非小细胞肺癌,(NSCLC),非小细胞肺癌(NSCLC),10,11,National Cancer Institute.SEER Cancer Statistics Review 1973-2019,.,24.5%,Stage III,45.1%,Stage IV,13.7%,Unstaged,16.7%,Stage I/II,非小细胞肺癌诊断时的分期情况,大多数,NSCLC,诊断时已呈晚期病变,11National Cancer Institute.S,11,12,晚期,NSCLC,治疗方案,一线治疗：,含铂二联方案,+,贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）,含铂二联方案,二线治疗,培美曲塞,多西他赛,吉非替尼,埃罗替尼,三线治疗,埃罗替尼,吉非替尼,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2019,12晚期NSCLC治疗方案一线治疗：NCCN Clinica,12,培美曲塞,vs.,多西他赛二线治疗,NSCLC,的,III,期临床试验,Hanna N,等,Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.,J Clin Oncol,2019,22(9):1589,培美曲塞 vs.多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床,13,14,研究设计,注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期,NSCLC,患者，,PS,评分,0-2,14研究设计注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期N,14,15,培美曲塞,vs.,多西他赛中位生存期相当,生存患者比例,(%),总体生存期（月）,培美曲塞和多西他赛二线治疗,NSCLC,患者的生存期分析,15培美曲塞 vs.多西他赛中位生存期相当生存患者比例(%,15,16,培美曲塞,vs.,多西他赛,:,缓解率相当,p=0.105,缓解率（）,培美曲塞,多西他赛,16培美曲塞 vs.多西他赛:缓解率相当p=0.105缓解,16,17,培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛,培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛,P,0.05,17培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛培美曲塞二线治,17,18,培美曲塞安全性显著优于多西他赛,18培美曲塞安全性显著优于多西他赛,18,19,小结,培美曲塞二线治疗,非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。,培美曲塞二线治疗,NSCLC,，血液学毒性显著低于多西他赛。,19小结培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。,19,20,培美曲塞一线治疗,NSCLC,1,.,卡铂紫杉醇,2.,顺铂紫杉醇,3.,顺铂长春瑞滨,4.,顺铂吉西他滨,5.,顺铂多西他赛,III,期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。,2019,年,NCCN,的观点,20培美曲塞一线治疗NSCLC1.卡铂紫杉醇III期临床研,20,21,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,III,期临床研究,1.,Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive,patients with locally advanced or metastatic NSCLC,Methods,试验设计,：随机对照，非劣效性临床研究,试验地区,：,26,个国家，,177,个医疗单位,入组时间,：,2019.07,2019.12,受试例数,：,1725,例（试验组,862,例，对照组,863,例）,受试者,：初治的,B/,期,NSCLC,；,ECOG PS:0,1,用药方案,：试验组（培美曲塞顺铂，,PC,方案）：,培美曲塞：,500mg/m,2,，,d,1,；顺铂,75mg/m,2,，,d,1,对照组（吉西他滨顺铂，,GC,方案）：,吉西他滨：,1250mg/m,2,，,d,1,、,d,8,；顺铂：,75mg/m,2,，,d,1,给药周期：每,3,周为一周期，共六周期。,两组均合并使用叶酸、维生素,B12,和地塞米松。,主要终点,：,总体生存期（,OS,）,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s306,21培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.Pha,21,22,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,III,期临床研究,1.,Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive,patients with locally advanced or metastatic NSCLC,Results,比较项目,PC,方案,（,n,862,）,GC,方案,（,n,863,）,结果比较,总生存期,10.3,月,10.3,月,非劣效,两组无差别,无进展生存期,4.8,月,5.1,月,12,个月生存率,43.5,41.9,24,个月生存率,18.9,14.0,有效率,31,28,腺癌生存期,12.6,月,10.9,月,P,0.05,大细胞癌生存期,10.4,月,6.7,月,P,0.05,鳞癌生存期,9.4,月,10.8,月,P,0.05,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s306,22培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.Pha,22,23,23,23,24,1.,Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive,patients with locally advanced or metastatic NSCLC,Results,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,III,期临床研究,比较项目,PC,方案,（,n,862,）,GC,方案,（,n,863,）,结果比较,3/4,度药物相关血液学毒性,PC,组显著低于,GC,组,P0.001,粒细胞减少,15,27,贫血,6,10,血小板减少,4,13,3/4,度发热性粒细胞减少症,1,4,P,0.002,脱发,12,21,P0.001,3/4,度恶心,7,4,PC,组显著高于,GC,组,纳差,2,1,241.Phase III study of pemetr,24,25,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,III,期临床研究,1.,Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive,patients with locally advanced or metastatic NSCLC,Conclusions,培美曲塞,/,顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整体疗效与吉西他滨,/,顺铂方案相似，但治疗,非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨,，,这是第一项报告，不同含铂双药方案治疗相同组织学类型,NSCLC,，并导致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治疗策略（世界肺癌大会）。,血液学毒性优于吉西他滨,25培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.Pha,25,26,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,III,期临床研究,2.Phase III study of Pemetrexed/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin as,firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC,Methods,试验设计,：多中心随机对照临床试验,试验地区,：挪威,入组时间,：,2019.04,2019.07,受试例数,：,446,例,受试者,：初治的,B/,期,NSCLC,；,WHO PS:0,2,用药方法,：试验组（培美曲塞卡铂，,PC,方案）：,培美曲塞：,500mg/m,2,，,d,1,；卡铂：,(GFR+25)5,，,d,1,对照组（吉西他滨卡铂，,GC,方案）：,吉西他滨：,1000mg/m,2,，,d,1,、,d,8,；卡铂：,(GFR+25)5,，,d,1,给药周期：每,3,周为一周期，共四周期。,两组均合并使用叶酸、维生素,B12,。,研究终点,：,主要终点：整体健康状况；恶心,/,呕吐；呼吸困难；疲劳,次要终点：总体生存期（,OS,）；毒性反应,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s317,26培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究2.Pha,26,27,2.Phase III study of Pemetrexed/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin as,firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC,Results,培美曲塞一线治疗,NSCLCIII,期临床研究,比较项目,培美曲塞卡铂,吉西他滨卡铂,结果比较,疗效,生活质量,两组无区别,安全性,3/4,度贫血,13,12,无显著差异,白细胞减少,22,46,P0.001,粒细胞减少,39,51,P,0.0027,血小板减少,24,57,P0.001,血小板输注,3,9,P,0.007,272.Phase III study of