,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,缓释、控释制剂,Dr. Meirong Huo,huomeirong156,药物制剂新剂型与新技术,1,缓释、控释制剂Dr. Meirong Huo药物制剂新剂型与,第一代 普通制剂,第二代 缓释制剂（长效制剂）,第三代 控释制剂,第四代 靶向制剂,第五代 应答式给药系统,药物制剂的发展,脉冲给药、自调试给药,2,CPU,第一代 普通制剂药物制剂的发展脉冲给药、自调试给药,学习目标,掌握,缓,（,控,）,释制剂的概念和特点。,掌握,缓,（,控,）,释制剂的释药原理及方法。,熟悉,缓,（,控,）,释制剂的处方和制备工艺。,了解,缓,（,控,）,释制剂的处方设计和体内外评价,方法。,3,CPU,学习目标 掌握缓（控）释制剂的概念和特点。3CPU,本章内容,概述,释药原理和方法,缓控释制剂的设计,处方及制备工艺,1,2,3,4,缓控释制剂质量评价,5,4,CPU,本章内容概述释药原理和方法缓控释制剂的设计处方及制备工艺12,一、,基本定义,1.,缓释制剂,指用药后能在,较长时间,内持续缓慢释放药物以达到,长效,作用的一类制剂。,一般为,一级,释药过程,（,sustained-release,preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ）,第一节 概 述,5,CPU,一、基本定义第一节 概 述5CPU,2.,控释制剂,指药物在,预定时间,内，以,预定速度,恒定释放，使血浓长时间,恒定维持,在有效浓度范围的制剂。,（,controlled-release,preparations）,广义,：,控释制剂包括控制释药,速度,、,方向,和,时间,，靶向制剂、,透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义,：在预定时间内以,零级或接近零级速度,释放药物的制剂,6,CPU,2. 控释制剂6CPU,中国药典,2019,年版,缓释制剂：,缓慢地,非恒速释放,，给药频率,控释制剂：,缓慢地,恒速或接近恒速,释放，给药频率,血浓平稳,美国药典,USP26,版,不区分缓释、控释,extended-release preparations,modified-release preparations,7,CPU,中国药典2019年版7CPU,二、特点,Ordinary preparation,Control release ,Sustained release ,8,CPU,二、特点Ordinary preparationContro,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；,血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；,降低胃肠道刺激；,提高生物利用度；,减少给药总剂量。,优点：,9,CPU,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；优点：9CPU,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；,基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；,处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）,缺陷：,10,CPU,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；缺陷,骨架型（基质型）,缓、控释制剂,膜控型（包衣型）,缓、控释制剂,其它：,渗透泵,控释制剂,植入型,缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片,蜡质骨架片,不溶性骨架片,骨架型小丸等,微孔包衣片,肠溶膜控释片,膜控小片,膜控小丸等,三、分类,11,CPU,骨架型（基质型）缓、控释制剂亲水凝胶骨架片微孔包衣片三、分,四、国内外发展,1.,蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。,2.,国外：,50,年代,60,年代,70,年代,80,年代,3.,我国：,80,年代,90,年代,国内部分上市品种：,研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）,尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；,双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；,硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；,盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；,东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等,12,CPU,四、国内外发展 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；1,生活中常用的缓控释制剂,13,CPU,生活中常用的缓控释制剂13CPU,S,控制粒子大小（胰岛素）,Cs 制成溶解度小的盐或酯（,青霉素普鲁卡因盐,）,高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）,一、,溶出原理,Noyes-whitney,溶出速率方程,：,Ct 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜,含水性孔道的包衣膜,骨架型的药物扩散,16,CPU,1. 结构Ficks第一定律Higuchi方程零级零级非零,包衣,微囊、微球等,不溶性骨架制剂（片）,增加粘度,植入剂,药树脂,乳剂,2. 制剂手段,水溶性的药物成,W/O,乳剂型注射剂,水不溶性药物,注射液等液体制剂,水溶性药物,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,17,CPU,包衣,三、,溶蚀与扩散、溶出结合,药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架,药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）,膨胀型控释骨架（减少突释）,18,CPU,三、溶蚀与扩散、溶出结合制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨,四、,渗透压原理,半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1. 结构和原理,单室,含药,渗透芯,H,2,O,Drug,19,CPU,四、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包,2.,特点,水渗透进入膜内的流速:,药物通过细孔的释放速率：,片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关,20,CPU,2. 特点片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜内,H,2,O,药物,溶液,Drug,不含药,渗透芯,双室,特点,药物释放与药物性质无关,造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用,21,CPU,H2O药物Drug不含药双室特点药物释放与药物性质无关21C,五、,离子交换作用（药树脂）,X,-,和Y,+,为,消化道中的离子,，交换后游离药物从树脂中扩散,药物释放速度,扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性,制剂形式：片剂、胶囊,22,CPU,五、离子交换作用（药树脂） X-和Y+为消化道中的离子，交换,一、影响口服缓控释制剂设计的因素,1. 药物,理化因素,1）,剂量,（0.51.0g）,2）pKa,、解离度、溶解度（一般应,0.01mg/ml,）,第三节 缓控释制剂的设计,弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异,溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）,溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）,23,CPU,一、影响口服缓控释制剂设计的因素第三节 缓控释制剂的设计 弱,3）,分配系数1（较佳）,4）,稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）,5）,粒度（难溶性药物）,此外：多晶型、溶剂化药物等因素,药物分配系数过高脂溶性过大，水溶性过小,胃肠液,中浓度低，与细胞膜亲和、滞留,药物分配系数过低,脂溶性过小，水溶性过大,较难透,过细胞膜吸收差，生物利用度低,24,CPU,3）分配系数1（较佳） 药物分配系数过高脂溶性过大，水溶,2.,生物因素,1）,生物半衰期（评估消除速度）,t,1/2,24h,药物一般不宜（一般口服,12h、24h,）,2）,吸收,全胃肠道吸收药物较合适,主动吸收药物、局部吸收药物不宜,3）,代谢,胃肠道首过效应生物利用度（,增加剂量或酶抑制剂,）,但胃内滞留型、生物粘附型可解决,25,CPU,2. 生物因素但胃内滞留型、生物粘附型可解决25CPU,3.,生理因素,1）胃排空,被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一般）,主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收,2）胃肠道代谢,缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。,3）食物,食物,一般延长吸收；,大量脂肪,促进胆汁分泌、增加血液循环,溶蚀型,制剂释药和难溶性药物吸收,；,酒精,加快吸收。,26,CPU,3. 生理因素26CPU,二、缓控释制剂的设计,1.,药物选择,半衰期适宜,t,1/2,=2-8 h,需长期用药,不适宜： 剂量很大,药效强烈,溶解吸收差,剂量需精密调节,抗生素类,首过强者,27,CPU,二、缓控释制剂的设计27CPU,2.设计总体要求,生物利用度应是普通制剂的80120%,峰/谷（C,max,/C,min,）普通制剂,胃、小肠吸收 12h缓释,结肠吸收 24h缓释,3.剂量计算,无速释部分（全部剂量缓释）,有速释部分（迅速达到治疗血浓）,28,CPU,2.设计总体要求28CPU,4.缓控释辅料,骨架型阻滞材料,包衣阻滞材料,增稠剂,水溶性高分子材料,不溶性高分子材料,肠溶性高分子材料,溶蚀性骨架材料,亲水凝胶骨架材料,不溶性骨架材料,脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠,明胶、PVP、CMC、PVA,CAP、Eurdragit L、S、,HPMCP、HPMCAS,EC,EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯,MC、CMCNa、,HPMC,、PVP、,Carbopol、Chitosan,其它,增塑剂、致孔剂,29,CPU,4.缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材,一、骨架型缓控释制剂,1.,骨架片,1,）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。,2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。,3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。,亲水凝胶骨架片,蜡质类骨架片,不溶性骨架片,第四节 处方及制备工艺,30,CPU,一、骨架型缓控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片不溶性骨架片第,2.,缓控释颗粒（微囊）压制片,片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）,三种制备方法,不同释药速度颗粒 压片,微囊 压片,缓控释小丸 压片 包衣,31,CPU,2. 缓控释颗粒（微囊）压制片 不同释药速度颗粒,3.,胃内滞留片,胃内滞留,56h,滞留手段,片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）,轻质骨架（高级脂肪酸酯等）,包裹空气或产生气体（CO,2,）,机械性滞留（多面体、框架结构等）,32,CPU,3. 胃内滞留片 片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、,4.,生物粘附片,生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似,5.,骨架型小丸,亲水凝胶骨架小丸,蜡质类骨架小丸,不溶性骨架小丸,旋转滚动制丸法（泛丸法）,挤压-滚圆制丸法,离心-流化制丸法,喷雾冻凝法,喷雾干燥法,液中制丸法,33,CPU,4. 生物粘附片亲水凝胶骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）33,二、膜控型缓控释制剂,一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣,（微孔、肠溶、半透膜等）,影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、,强度等。,主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）,膜控释小片和小丸,灌胶囊,肠溶膜控释片,34,CPU,二、膜控型缓控释制剂34CPU,三、渗透泵,单室、双室,处方组成：片芯、包衣,药物,渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖,推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP,其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等,半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）,片芯,35,CPU,三、渗透泵单室、双室 片芯35CPU,四、植入剂,按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。,主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,36,CPU,四、植入剂36CPU,一、体外释放度试验,1.,释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）,2.,释放介质：,第五节 缓控释制剂质量评价,模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）,采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS),难溶性药物：漏槽条件,0.5%SLS水溶液,混合溶剂（慎重）,释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的,3倍,溶出介质需脱气处理,37,CPU,一、体外释放度试验第五节 缓控释制剂质量评价 模拟人体胃肠,3.,取样点和释放标准（12h或24h不同）,数学模型拟合：,零级方程,一级方程,Higuchi,方程,是否突释,释药特性,释药是否完全,38,CPU,3. 取样点和释放标准（12h或24h不同） 数学模型拟,二、体内生物利用度试验,1.,生物利用度,(bioavailability),:,指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的,速度,和,程度,。,2.,生物等效性,(bioequivalence),:,指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。,Cmax、tmax评价,AUC评价,39,CPU,二、体内生物利用度试验Cmax、tmax评价AUC评价39C,3. 生物等效性实验设计,1）,研究对象：动物（,Beagle,狗）人类（健康、自愿）,2）,参比制剂：同类公认高质量制剂,3）,分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏,4）,试验方案：双周期交叉（双盲）,单剂量和多剂量,绝对回收率70%；RSD10%；,低浓度20%,40,CPU,3. 生物等效性实验设计 绝对回收率70%；RSD10%,5）,数据统计分析,AUC,Cmax,Tmax,Css,Vss,方差分析,90%置信区间,双单侧t检验,制剂间,周期间,个体间,41,CPU,5）数据统计分析 AUC方差分析制剂间41CPU,三、体内相关性评价（线、点或参数相关）,体外累积释放率-时间,的释放曲线,体内吸收率-时间,的吸收曲线,相关,预测,体内血药浓度-时间,曲线,线性最小二乘法回归,Release %,Absorption%,42,CPU,三、体内相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间体,Thank you,43,Thank you 43,