单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT,文档演模板,Office,PPT,19 十一月 2024,原料药有关物质研究培训共享,22 九月 2023原料药有关物质研究培训共享,1,通过这次培训，比较系统的了解到关于注册、审评这一,大块的知识，回顾我们以前的工作，发现了一些不足之,处，也为我们后继的注册工作带来一些启示。,其中，药品有关物质研究这一节，给我感触比较深，下,面就把这次培训学到的关于药品有关物质研究这一块，,与大家来一个共享、沟通、交流，希望能给与各位一起,提高，,通过这次培训，比较系统的了解到关于注册、审评这一,2,有关物质研究的特点及研究思路,有关物质的研究与控制是,国内药品研发工作中的主要薄弱环节之一。,药物中的杂质指,所有影响药物纯度的物质,，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。,无机杂质和残留溶剂的研究及,检测方法,相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。,有关物质研究的特点及研究思路有关物质的研究与控制是国内药品研,3,与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的,分离鉴定,、,杂质来源分析,、,杂质安全性研究,、,杂质限度确定,等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。,有关物质的研究与控制目前仍然是国内药品研究工作中的主要薄弱环节之一。,与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制,4,杂质来源,杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、,副产物,等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。,杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。,杂质来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及,5,杂质来源,杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。,杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。,杂质来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及,6,有机杂质,包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。,有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知,7,无机杂质,是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。,无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂,8,在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到的无机物进行检测，根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况，对催化剂、重金属等无机杂质带入成品中的可能性进行评估，就质量标准中是否收载这些无机杂质检测项目进行必要的讨论说明。,在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到,9,残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。,对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定。,残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可,10,在药品质量研究方面，国内的研究水平与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除杂质的研究与控制外，差距还包括溶出度研究水平。,在药品质量研究方面，国内的研究水平与欧美等发达国家的原研药尚,11,药物颜色,有关物质控制的方法之一,药物本身的化学结构。有颜色药物的分子结构中一般具有不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系，颜色的深浅又与N、S、O 等杂原子在这些共轭体系中的原子种类和数目有关。（1201-A粗品的颜色变深，找了很多原因，最终才确定就是O的引入造成的，目前已经得到彻底解决。经常遇到药物颜色变深，就想到用活性炭、氧化铝等脱色剂脱色，很多时候效果不理想，应该找出颜色变深的原因，针对其原因采取合理的措施）,药物颜色有关物质控制的方法之一药物本身的化学结构。有颜色,12,制备工艺中的杂质也是药物颜色的重要引入因素。另外部分药物在放置过程中，由于氧化、水解，络合、聚合等原因使药物的颜色逐渐加深，如见光易变色的药物维生素C、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、葡萄糖、喹诺酮类药物等。,原料药有关物质研究培训共享课件,13,药物颜色检查的意义,颜色（溶液的颜色）检查是药物纯度检查的重要指标。（1201精制举列说明）,控制生产过程中可能引入的微量有色杂质；,控制在贮藏过程中产生的有色杂质。,目前多国药典如中国药典（CP）、美国药典（USP）、英国药典（BP）和日本药典（JP）等都收载药物颜色或溶液颜色检查项目。,药物颜色检查的意义颜色（溶液的颜色）检查是药物纯度检查的重要,14,国内外药物颜色的研究方法及其特点,中国药典1990 年版规定了两种溶液颜色检查方法，即对照比色法和分光光度法，2000 年版中国药典中又增加了色差计法。,国内外药物颜色的研究方法及其特点中国药典1990 年版规定,15,药物颜色研究的一般原则,一般来说，对于注射用原料药、易变色的非注射用途原料药，以及溶液剂和注射剂，均应进行颜色或溶液颜色检查。溶剂尽量选择水，辅助以酸、碱或有机溶剂。一般易溶于水的药物，供试液浓度应尽量选择在0.05-0.1g/ml 之间。（我们应该对我们的原料，中间体，产品进行颜色检查，如果发现颜色异常，则需进一步验证，）,药物颜色研究的一般原则一般来说，对于注射用原料药、易变色的非,16,无机杂质的分析方法,对于采用新生产工艺生产的,新药，,鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。（要求有点高，1：分析技术，2：质量标准）,无机杂质的分析方法对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子,17,通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣和,重金属检查法,进行检测。某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。,通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣和重金属检查法进行检,18,如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）,（做药品有关物质研究，对研发部，特别是对检测部门要求比较高）,如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作,19,2010版中国药典创新要点,强化安全性风险较高的辅料品种质量控制,目前部分企业非法使用工业明胶为原料生产药用胶囊的现象时有发生，在胶囊标准中规定铬含量不得过2ppm，并制定了环氧乙烷、羟苯酯类、重金属等其他杂质的检查项目,2010版中国药典创新要点强化安全性风险较高的辅料品种质量控,20,由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化剂或pH调节剂等，考察其在产品中的残留量，可反映产品纯度，故应采用,药典中的经典方法进行检测。,如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典方法检测可能引入产品中的痕量残留物。,厄贝沙坦中的叠氮化钠USP已经收载,由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、,21,有机杂质的分析方法,由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。,（目前TLC与HPLC的互相补充，我们自己在做）,有机杂质的分析方法由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在,22,第一次飞跃,杂质谱控制,杂质控制,纯度控制,第二次飞跃,杂质谱分析,杂质控制理念的变迁,第一次飞跃杂质谱控制杂质控制纯度控制第二次飞跃杂质谱分析,23,杂质,挥发性杂质,有机杂质,无机杂质,残留溶剂,其它,RP-HPLC,不同检测器,ICP-MS,离子色谱,互补方法,HPCE,HPTLC,GC- MS,HS-GC,梯度洗脱,HPGPC,颜色控制,杂质谱分析的检测手段,杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC不同,24,依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质,基于结构特征，分析可能的降解产物,通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出,与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同,杂质谱分析的切入点,依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质杂质谱分析的切入点,25,1、杂质谱分析,甄别需重点控制的遗传毒性杂质,某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。,副产物,毒物数据库中,警惕结构,主成份,1、杂质谱分析 甄别需重点控制的遗传毒性杂质副产物毒物数据,26,3、杂质谱分析,建立针对性控制特定杂质的 分析方法,某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（,杂质对照品法，ppm水平,）。,个人认为：从工艺角度去推测可能产生的杂质，建立分析方法去检测，两者相互验证，进一步分析。,从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法-杂质研究中科学的思维模式,3、杂质谱分析 建立针对性控制特定杂质的 分析方法某药,27,4、金属试剂残留量控制,ChP重金属检查法 远远不够的措施,某注射剂原料药制备工艺用到无水钯/碳催化剂，钯的,PDE 10g或浓度限度1ppm,，,本品采用ChP重金属检查法，限度,10ppm，且专属性差,，难以有效控制钯残留量。,4、金属试剂残留量控制ChP重金属检查法 远远不够的,28,信息链接,EMA/CHMP,金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则,按风险级别分类管理,第1类金属:具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。,1A亚组：Pt、Pd,1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os,1C亚组：Mo、Ni、Cr、V,第2类金属:具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。 Cu、Mn等,第3类金属:安全性担忧最小。无明显毒性。 Fe、Zn等。,限度控制,允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）,浓度限度（Concentration Limits）,浓度限度（ppm）PDE（g/天） /每日给药量（g /天),信息链接EMA/CHMP,29,金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度,*,Pt以六氯铂酸形式,* 所列金属残留总和不得超过指定的限度,分类,口服暴露量,静脉暴露,吸入暴露量*,PDE,g/day,浓度,ppm,PDE,g/day,浓度,ppm,PDE,ng/day,1A亚组:Pt, Pd,100,10,10,1,Pt: 70 *,1B亚组:Ir, Rh, Ru, Os,100*,10*,10*,1*,1C亚组:Mo, Ni, Cr, V,250,25,25,2.5,Ni: 100,Cr (VI): 10,第2类:Cu, Mn,2500,250,250,25,第3类:Fe, Zn,13000,1300,1300,130,EMA/CHMP,金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度分类口服暴露量静,30,分析方法,合适的、经验证的、专属性的方法,金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式,公认的药典方法或其他适宜的方法,仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法,对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限,ChP重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。,EMA/CHMP,分析方法 EMA/CHMP,31,分析方法的验证,杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。,检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。,分析方法的验证 杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进,32,方法专属性,为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合成工艺，,采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究，,考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。,方法专属性为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合,33,头孢地尼 杂质谱分析：,合成路线,起始原料,7-AVCA,中的杂质：,头孢地尼 杂质谱分析：,34,USP中头孢地尼有关物质的规定,USP中头孢地尼有关物质的规定,35,各杂质的名称：,各杂质的名称：,36,各杂质结构式,各杂质结构式,37,实验室,1105-120309批成品的有关物质图谱,实验室1105-120309批成品的有关物质图谱,38,从以上图中可以看出,I,15.628,分钟的杂质即为USP中的杂质,C3,II 25.759分钟的杂质为USP中的杂质E5,III 30.961分钟的杂质为USP中的杂质G7(E异构体）,IV 31.327和31.981分钟的杂质为USP中的杂质H8,杂质名称,杂质来源,C3,原料中的,7-ADCA,引入,E5,可能是,原料中的,7-ADCA的生产工艺引入,G7,水解的副产物,H8,可能是,原料中的,7-ADCA的生产工艺引入,从以上图中可以看出杂质名称杂质来源C3原料中的7-ADCA引,39,2010,版,-内酰胺类抗生素增修订情况,质量标准特征,特定成分控制,盐酸头孢吡肟中,N,-甲基吡咯烷,第一法：,HPCE,第二法：,离子色谱法：羧酸基键合硅胶为填充剂 ，电导检测器,2-乙基己酸,-针对工艺中使用该原料的品种（头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠）,-采用气相色谱法,-方法已收载在2010版药典二部附录 L,2010版-内酰胺类抗生素增修订情况质量标准特征,40,盐酸头孢吡肟中,N,-甲基吡咯烷的检测,N-甲基吡咯烷对照品溶液（离子色谱法）,盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的检测N-甲基吡咯烷对照品溶液（,41,盐酸头孢吡肟-供试品溶液,离子色谱法,盐酸头孢吡肟-供试品溶液离子色谱法,42,2-乙基己酸测定法,程序升温法对照品溶液色谱图（HP-FFAP柱）,2-乙基己酸测定法程序升温法对照品溶液色谱图（HP-FFAP,43,程序升温法供试品溶液色谱图（HP-FFAP柱）,程序升温法供试品溶液色谱图（HP-FFAP柱）,44,抗生素质量控制后续工作建议,对照品,供试品,头孢拉定、头孢氨苄等的生产过程中，使用-萘酚来回收母液中剩余的药品。,抗生素质量控制后续工作建议对照品供试品头孢拉定、头孢氨苄等的,45,部分产品中头孢拉定的-萘酚的残留量超过了0.2mg/天，如此原料作为注射用头孢拉定原料，将对人体产生危害。,头孢拉定胶囊中- 萘酚的残留量,2009年总后所评价性抽验结果,部分产品中头孢拉定的-萘酚的残留量超过了0.2mg/天，如,46,2009年市场中头孢氨苄制剂-萘酚的含量分布,213批头孢氨苄制剂中,-萘酚的含量超过,100ppm （按4g/天计算，日容许接触量2mg/天的限度）占到总量的61.5%,2009年山东所评价性抽验结果,2009年市场中头孢氨苄制剂-萘酚的含量分布 213批头孢,47,为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。,为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据,48,因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较药品货架期产生的降解产物复杂、未知杂质多，分离难度大，上述分析方法可有效地显示各色谱峰的纯度，以免因分离度不符合要求，导致分析结果的不准确。,因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较药品货架期产生的降解,49,如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相的组成或比例使各色谱峰的相对保留时间发生改变，用同一份经加速破坏试验的供试品溶液进样，然后比较流动相调整前后杂质峰的个数。也可采用梯度洗脱法分离。,也可采用TLC法比较同一份经加速破坏试验的供试品溶液，在不同展开系统下的斑点个数及位置，以此佐证杂质分析方法的专属性。,如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相的组成或比,50,氨苄西林钠/舒巴坦钠有关物质分析方法,等度洗脱,梯度洗脱,氨苄西林钠/舒巴坦钠有关物质分析方法等度洗脱梯度洗脱,51,强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。,强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要,52,在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。,破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度更具有实际意义。,在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。如,53,要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱。,要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验,54,另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略估算降解物对主成分的相对响应因子，了解样品在各种条件下的稳定性，为包装及贮藏条件的选择等提供信息。,质量守恒定律,另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略估算降解物对主,55,有机杂质的定量方法,有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法。,如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法有以下几种。,有机杂质的定量方法有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也,56,有机杂质的定量方法,外标法（杂质对照品法）,加校正因子的主成分自身对照法,不加校正因子的主成分自身对照法,峰面积归一化法。,有机杂质的定量方法外标法（杂质对照品法）,57,有机杂质的定量方法各自特点,法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。,法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。,法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。一般情况下，如杂质与主成分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大。,有机杂质的定量方法各自特点法定量比较准确，采用时应对对照品,58,有机杂质的定量方法各自特点,法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。,有机杂质的定量方法各自特点法简便快捷，但因各杂质与主成分响,59,有机杂质的定量方法各自特点,有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。,理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。,有机杂质的定量方法各自特点有关物质中包括已知杂质和未知杂质。,60,有机杂质的定量方法各自特点,对于TLC法，通常采用杂质对照品法和主成分自身对照法进行检控制，后者仅限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色一致的情况下使用。,有机杂质的定量方法各自特点对于TLC法，通常采用杂质对照品法,61,药物研发者应将药品在合成、纯化、制剂制备与贮存过程中实际或可能产生的杂质尽量全面地加以总结，还应对合成过程中引入的杂质、可能会由原材料带入成品中的杂质、降解产物、原料药与辅料或内包装材料、封闭物之间的反应产物等做出评估。,对合成过程中引入杂质的评估，应仅限于对现有化学反应条件下可能产生的杂质。,药物研发者应将药品在合成、纯化、制剂制备与贮存过程中实际或可,62,原料药的杂质限度,原料药的杂质限度,63,以头孢地尼为例,：,最大日摄入量为,200mg,测定的原始结果（%）,报告值（,0.2%,）,（报告限,0.05%,）,日摄入量（mg）,判断,鉴定限（,0.10%,）,界定限（,0.15%,）,0.057,0.06,12,否,否,0.086,0.09,18,否,否,0.133,0.13,26,是,否,0.108,0.11,22,否,是,0.075,0.08,16,否,否,0.284,0.28,56,是,是,以头孢地尼为例：测定的原始结果（%）报告值（0.2%）日摄入,64,对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。,对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。,对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可,65,原料药有关物质研究培训共享课件,66,仿制药有关物质研究内容,根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；,研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；,对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；,结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；,重视杂质研究与其他研究工作联系。,仿制药有关物质研究内容根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进,67,仿制药的有关物质研究与创新药不同点,可以利用被仿产品的相关可获得信息(如已公开的质量标准中对杂质的控制、被仿产品杂质的实测结果等)，从而简化部分研究工作；,仿制药杂质控制目标从一开始就比较明确，就是其杂质水平应不超过被仿产品。不过，这里有个问题需要引起研究者注意，就是一些早期上市的药品其研究基础较差，当时的基础研究和临床研究均不够严谨和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证。对于这种情况，研发中仍以上市产品的杂质水平作为其合理性的参照显然是不够的。,仿制药的有关物质研究与创新药不同点可以利用被仿产品的相关可,68,对于仿制药，应结合杂质研究指导原则的一般性要求、被仿药品的可获得信息开展有关物质研究工作。由于被仿药品是仿制药研发的标杆与基础，因此，当有不止一家企业的同品种已上市时，应选择原研产品作为研究工作的参比品，以保证仿制药达到与原研药一致的要求。,对于仿制药，应结合杂质研究指导原则的一般性要求、被仿药品的可,69,在原研药难以获得的情况下，就应当对可获得的市售品进行质量对比考查，择优选用作为参比品，以确保参比基础的可靠性。,在原研药难以获得的情况下，就应当对可获得的市售品进行质量对比,70,原料药杂质谱分析,通过合成工艺及结构特征进行分析,原料药的杂质包括工艺杂质和降解产物。工艺过程中引入的杂质包括反应物、中间体、副产物等，这部分杂质直接与原料药的制备工艺相关。通过对制备工艺的分析，基本可以确定工艺杂质的情况。,而降解产物则与药物的结构特征密切相关，如药物结构是否容易水解、氧化、开环、异构化等。通过对结构特征的分析，可预知可能的降解产物。,原料药杂质谱分析通过合成工艺及结构特征进行分析,71,各论的增修订情况（3）：安全性检查,异戊巴比妥中杂质（峰1）？,薄层色谱（BP）不能与主成分分离,LC-MS 该杂质分子量与异戊巴比妥相同,初步分析并已证实为：,生产原料-异戊醇(3-甲基丁醇)的纯度不够，其中混有少量的2-甲基丁醇，产生甲基取代位置不同的异戊巴比妥,同分异构体,。,该杂质的量约在5-10%之间,远大于限度0.5%的标准规定,关注起始原料质量控制,关注杂质来源,各论的增修订情况（3）：安全性检查异戊巴比妥中杂质（峰1）？,72,液相色谱四极杆飞行时间质谱法分析头孢拉定中的主要杂质,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,min,0,10,20,30,40,50,mAU,7.479,10.176,15.163,1,2,3,液相色谱四极杆飞行时间质谱法分析头孢拉定中的主要杂质0.,73,头孢拉定及杂质的一级质谱图,348.1017,(M+H)+,370.0833,(M+Na)+,m/z,340,360,380,A,* 350.1162,(M+H)+,372.0992,(M+Na)+,m/z,340,360,380,B,352.1323,(M+H)+,390.0885,(M+K)+,C,340,360,380,A.头孢氨苄(MS1 spectra of cephalexin) B.头孢拉定(MS1 spectra of cefradine) C.未知杂质(MS1 spectra of the unknown impurity),头孢拉定及杂质的一级质谱图348.1017(M+H)+370,74,供试品中3个化合物在正离子模式下获得的二级质谱图,D.头孢氨苄（MS2 spectra of cephalexin） E.头孢拉定（MS2 spectra of cefradine） F.未知杂质（MS2 spectra of the unknown impurity）,供试品中3个化合物在正离子模式下获得的二级质谱图 D.头孢氨,75,化合物,M+H,+,实验值（,m/z,）,理论值（,m/z,）,偏差（,ppm,）,头孢氨苄,C,16,H,18,N,3,O,4,S,348.1017,348.1013,1.1,头孢拉定,C,16,H,20,N,3,O,4,S,350.1162,350.1169,-2.0,未知杂质,*,C,16,H,22,N,3,O,4,S,352.1323,352.1326,-0.8,一级质谱中分子离子峰理论值与实验值的偏差计算,化合物M+H+实验值（m/z）理论值（m/z）偏差（pp,76,二级质谱中未知杂质碎片离子峰理论值与实验值的偏差计算,未知杂质（C）,C,16,H,22,N,3,O,4,S,352.1334,352.1326,2.3,C,16,H,19,N,2,O,4,S,335.1075,335.1060,4.5,C,10,H,12,NO,2,178.0861,178.0863,-1.1,C,6,H,8,NO,2,158.0272,158.0270,1.3,C,7,H,12,N,110.0968,110.0964,3.6,二级质谱中未知杂质碎片离子峰理论值与实验值的偏差计算 未知杂,77,未知杂质（C)-双氢头孢拉定可能的裂解机理,未知杂质（C)-双氢头孢拉定可能的裂解机理,78,可以推测杂质双氢头孢拉定由于初始原料双氢苯甘氨酸中的杂质参与合成引进的，双氢苯甘氨酸由苯甘氨酸还原而来 ，在还原过程中无法控制苯环上双键被还原的程度可以进一步被还原成四氢苯甘氨酸,由于空间位阻效应，4、5位比1、2位更容易被还原，结合质谱分析结果确定该杂质为4,5-双氢头孢拉定。,可以推测杂质双氢头孢拉定由于初始原料双氢苯甘氨酸中的杂质参与,79,通过强制降解试验进行分析,通过强制降解试验，考察分析药物在酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素影响下的降解产物，必要时可进行以上因素综合存在时的强制降解试验，进一步分析药物可能产生的降解产物。,通过强制降解试验进行分析通过强制降解试验，考察分析药物在酸、,80,通过被仿药品质量标准进行分析,部分品种的国家标准中有已知杂质检查项，提示了药品中可能存在的杂质。,收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息。如BP收载的酒石酸美托洛尔质量标准中明确了1 2个已知杂质，其中既有工艺杂质，也有降解产物，基本涵盖了酒石酸美托洛尔在常用制备工艺和贮藏条件下可能出现的杂质。,通过被仿药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检,81,通过被仿药品实际测定结果进行分析,采用适当的检查方法(如LCMS等)，对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况(杂质种类、杂质含量)进行研究，是仿制药杂质谱分析的重要方法。,通过被仿药品实际测定结果进行分析采用适当的检查方法(如LC,82,制剂杂质谱分析,制剂中杂质除原料药引入的杂质外，还有制剂制备和贮藏过程中产生的降解产物，后者为制剂有关物质研究的重点。,制剂中的降解产物，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注药物与辅料间是否发生相互作用引起药物的降解。,对于复方制剂，还要关注各主药间是否会发生相互作用。,制剂杂质谱分析,83,原料药有关物质研究培训共享课件,84,原料药有关物质研究培训共享课件,85,生产工艺研究目标,建立能够稳定、重复地生产出符合特定质量标准的规模化生产工艺,提供符合要求的原料药（API),提供稳定、可控并具有放大生产可行性的生产工艺,应关注问题：,实验室批次对工艺了解只有3040%，所以尽量把批次放大。,生产工艺研究目标建立能够稳定、重复地生产出符合特定质量标准的,86,存在的主要问题,起始原料的控制问题,关键工艺步骤的参数的界定问题,工艺放大和验证相关的问题,降低工艺杂质的相关问题,存在的主要问题,87,关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP控制，有失控危险,目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法学验证）,原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采用更复杂的化工中间体作为起始原料,起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量对后续工艺和终产品质量的影响未知。,起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造成的负面影响不能确定。,关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP控制，有失控危险,88,起始原料选的和质控基本考虑,当起始原料的质量发生潜在变化时，不应对API造成负面影响,起始原料选的和质控基本考虑当起始原料的质量发生潜在变化时，不,89,工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高,了解起始原料的生产工艺（包括实际采用的和可能存在的生产工艺），是建立起始原料质控方法的基础,考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响,工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高,90,评价起始原料合理性的基本考虑,工艺杂质是质控评价的一项重要内容,评价需要从合成的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、性质，及其纯化和质控方法的合理性（研发和检测的结合）,起始原料对终产品质量的影响,杂质谱,物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质,注意：中间体杂质提前控制，少发补,评价起始原料合理性的基本考虑工艺杂质是质控评价的一项重要内容,91,如何确定起始原料的质控限度,考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持。具体方法可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程，有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不必要的。,问题：用作方法学研究最好是粗品。,如何确定起始原料的质控限度考察起始原料对后续工艺，尤其是AP,92,问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限度问题）,问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限度问题）,93,关键工艺步骤和工艺参数的界定问题,关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形,关键工艺：影响关键质量属性的工艺,关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围,问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联，确定关键工艺参数（不同溶出度曲线做例证，某种晶形溶出度效果好，晶形即为关键质量属性）,关键工艺步骤和工艺参数的界定问题关键质量属性：如杂质谱、粒度,94,关键工艺参数范围的确定,实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定,关键工艺参数范围的确定实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定,95,工艺放大相关的问题,工艺放大不是反应容量简单几何放大,由于生产批量的放大，通常会带来以下几个方面的问题,参数控制超出设定限度,物料浓度和反应条件不均匀,操作时间延长,工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品和大生产产品的质量差异,工艺放大相关的问题工艺放大不是反应容量简单几何放大,96,参数控制超出设定限度的问题,由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热和冷却过程中过冷现象经常发生。,注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，,必须有适当的验证结果给予支持,参数控制超出设定限度的问题由于放大工艺的设备容量很大，对生产,97,搅拌不均匀导致的副反应,由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成，反应底物或者实际的局部浓度过高或过热都会导致副反应的发生。,搅拌不均匀导致的副反应由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时,98,操作时间延长的问题,与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工艺操作时间通常都会延长,对于多数反应而言，反应时间的延长意味着副产物的增加,操作时间延长的问题与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工,99,降低工艺杂质,通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂质的安全性评估容易,两条途径降低杂质,减少杂质生成,提高分离纯化方法的选择性,降低工艺杂质通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂质的安全性评,100,对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义,举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行质控，分析可能产生的杂质，然后通过采取一定措施使杂质能够生成目标中间体（了解杂质来源的重要性）,对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义举例一个反应，,101,推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中不稳定，采用其他方法检测。,推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检查方法，有些杂,102,主要杂质的归属,有苯环的位置异构体引入的杂质,与苯环亲核取代相关的反应副产物,与起始原料制备工艺相关的杂质,主要杂质的归属有苯环的位置异构体引入的杂质,103,与工艺路线相关的杂质,不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质进行编号，针对性的对杂质进行归属。,不同合成路线API的杂质谱是不一致的,起始原料精制对终产品杂质会有很大影响,与工艺路线相关的杂质不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质进行,104,结语,工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程,工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料药，同时还要建立稳定地生产工艺和可靠质量控制体系（实验室工艺很难完成）,对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量控制体系的基础,结语工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程,105,