Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,化药仿制药注射剂一致性评价,药学技术要求,2019,年,11,月,北京,1,CDE,NMPA,化药仿制药注射剂一致性评价药学技术要求2019 年 11 月,1,前言,两轮公开征求意见,多轮专家咨询论证会,接轨国际:ICH/FDA/EMA/PDA/USP/EP,突出关键内容:其他,介绍和解读,提升质量,!,2,CDE,NMPA,前言 介绍和解读提升质量!CDE NMPA,2,主,要内容,一、处方工艺,二、原辅包控制,三、质量研究与控制,四、稳定性研究,五、特殊注射剂的药学考虑,六、申报资料要求,3,CDE,NMPA,主 要内容3CDE NMPA,3,一、处方工艺,(一)处方,注射剂中辅料种类和用量,通常,应与参,比制剂(,RLD,)相同:,Q1/Q2,。,例外辅料:抑菌剂、缓冲剂、,pH,调节剂、,抗氧剂、金属离子络合剂,辅料替代依据,?,辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参,比制剂相应辅料用量的,95%,105%,4,CDE,NMPA,一、处方工艺4CDE NMPA,4,一、处方工艺,(一)处方,参比制剂处方:公开信息、试验解析,关注参比制剂的处方更新,福沙匹坦双葡甲胺,甲泼尼龙注射液,关注参比制剂处方合理性,苯,甲醇,5,CDE,NMPA,一、处方工艺5CDE NMPA,5,一、处方工艺,(一)处方,专用溶剂,与参比制剂一致,:,Q1/Q2,过量投料建议参考,ICH,Q8,相关要求,原则不鼓励为补偿制剂生产或贮存期间产,品降解而进行原料药的过量投料,提供必要性和合理性研究资料,过量投料,Overage,过量灌装,Overfill,6,CDE,NMPA,一、处方工艺(一)处方 专用溶剂 与参比制剂一致,6,一、处方工艺,(一)处方,提供处方开发资料,尤其对于处方发,生变更的品种。,不要轻视处方开发!,ICH,Q8(R2),Pharmaceutical,Development,QTPPCQA辅料来源、用量合理!,吐温、精氨酸,处方合理性确认(,包括例外辅料替代,):,参比制剂、开发(包括特性对比)、稳定,性(临床使用)、及安全性有效性综合评估,7,CDE,NMPA,一、处方工艺(一)处方 提供处方开发资料,尤其对于处方,7,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,2.,3.,4.,工艺研究,工艺验证,灭菌,/,无菌工艺控制,注册批量要求,8,CDE,NMPA,一、处方工艺1.工艺研究8CDE NMPA,8,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,灭菌,/,无菌工艺研究,无菌保证水平是注射剂核心,注射剂无菌保证取决于:,合,格,的,灭,菌工艺,严格,GMP,管理,良好的无菌保证体系,9,CDE,NMPA,一、处方工艺9CDE NMPA,9,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,灭菌,/,无菌工艺研究,参考国内外灭菌,/,无菌工艺相关指导原则,,严格按照,灭菌决策树,。,终端(过度杀灭残存概率)无菌生产,*EMA,药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南,-2019,灭菌工艺,/,程序研究:,考察,CQA,全面;分析方法合理,经验证;,研究用样品的代表性:处方、包装容器等,10,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 1.灭菌/,10,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,生产工艺研究,提供详细的工艺研究资料,尤其对生产工,艺发生变更的。,基于,CQA,影响评估,,强化工艺理解,重视,工艺研究,:如,配制(,pH,、物料顺序、温度,/,升降温,速度、搅拌速度,/,时间,)、过滤(,滤膜、参数、回滤,)、,灌装(,过量灌装、速度、残氧等,)、灭菌、冻干(,工,艺、晶型,)、轧盖(,密封性,)、环境(,温度、光照、,氧等,)、保持时限、生产组件相容性,(,软管等,),11,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 1.生产工艺研,11,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,生产工艺研究,基于风险评估和工艺研究,确定影响制剂,CQA,的,生产工艺关键步骤和,CPP,,建立工艺步,骤控制策略。,汇总:说明在工艺开发过程中生产工艺的,主要变化(包括批量、设备、工艺参数、中,间体控制等的变化)及支持性验证研究。,12,CDE,NMPA,一、处方工艺12CDE NMPA,12,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,工艺研究,关注点一,为有效控制热原(细菌内毒素),需加,强对原辅包、生产过程等的控制,注射剂,生产中建议不使用活性炭。,活性炭引入风险:杂质,/,不溶性微粒等,为保证成品内毒素水平,应设法降低原辅包,的微生物污染,以及生产过程引入的污染。,内毒素控制策略,如原辅包、过程控制,13,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 1.工艺研究,13,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,工艺研究,关注点二,直接接触药液的生产中塑料组件的相容,性(如,硅胶管,/,滤器)风险。,基于溶液特点和生产工艺,如,pH/,有机溶剂,/,温度,/,时间等。,USP-PF665/1665,材料组件(风险评估)生产系统,制剂申请人应当对建立满足要求并符合预期,用途的生产系统负有责任!,14,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 1.工艺研究,14,一、处方工艺,(二)生产工艺,1.,工艺研究,关注点三,仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一,致,如不一致需提供合理性论证。,目标:确保临床给药剂量。,案例:,Studies,were,conducted,to,determine,the,amount,of,overfill,required,to,produce,the,4,ml,nominal,fill,volumes,for,drug,product,vials.,A,4.30,ml,fill,containing,107.5,mg,xxx,(7,5%,overfill),achieves,delivery,of,100,mg,xxx.,The,overfill,requirement,is,due,to,the,dead,volume,in,the,vial,and,to,the,syringe,used,to,remove,the,solution,from,the,vial.,15,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 1.工艺研究,15,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,终端灭菌药品,药品终端灭菌工艺验证;,直接接触药品的内包材的,除热原,验证或,供应商出具的相关证明资料;,包装系统密封性验证;,保持时间(含化学和微生物)验证,16,CDE,NMPA,一、处方工艺16CDE NMPA,16,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,无菌灌装产品,除菌工艺的细菌截留验证;,如不采用过滤除菌而采用,其他方法灭菌,提供料液,/,大包装药的灭菌验证;,直接接触无菌物料和产品的容器密封系,统的,灭菌验证;,直接接触产品内包材的,除热原验证,或供,应商出具的相关证明资料;,17,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 2.灭菌/,17,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,无菌灌装产品,无菌工艺模拟试验验证;,包装系统密封性验证;,保持时间(含化学和微生物)验证,18,CDE,NMPA,一、处方工艺无菌工艺模拟试验验证;18CDE NMPA,18,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,关注点,1,:,除热原及验证:,GMP,规,定,:,直,接,接,触,药,品,的,包,装,材,料,应,清,洗,,,并,根据其性质选择合适的除热原方式,经适当验证。,研究对象:胶塞,/,西林瓶,/,安瓿等;,责任主体:制剂申请人,非供应商;,研究方法:干热,/,清洗等,内毒素挑战研究;,接受标准:内毒素下降值;,19,商业化控制:除热原关键参数;,CDE,NMPA,一、处方工艺19 商业化控制:除热原关键参数;,19,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,关注点,2,:,包装系统密封性及验证,USP1207,、,PDA,TR27,、,GMP,附录,无菌药品包装容器的密封性应当经过验证,避,免产品遭受污染,包装系统密封性的研究始于产品的开发阶段,,并持续贯穿产品,整个生命周期,,包含日常的生产,和储存期间,在线检漏基于风险和产品特点,:,熔封,100%,20,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 2.灭菌/,20,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,灭菌,/,无菌工艺验证,-,关注点,3,:,保持时间验证,保持时限尽可能短;,明确各阶段时限控制要求:储存容器,/,时间,/,温度,/,条件;,提供验证数据支持,21,CDE,NMPA,一、处方工艺21CDE NMPA,21,一、处方工艺,(二)生产工艺,2.,工艺验证,提供工艺验证方案和报告。,申报资料相应章节对,工艺验证关键信息,进行汇总整理,:如验证时间、地点(车间,/,生产线)、批量和批号、验证内容(工艺,及参数、中间体和成品检测、各步收率、,物料平衡)等。,22,CDE,NMPA,一、处方工艺22CDE NMPA,22,一、处方工艺,(二)生产工艺,3.,灭菌,/,无菌工艺控制,基于产品开发及验证结果,确定灭,菌,/,无菌工艺控制要求。,灭菌参数(温度、时间、装载方式),过滤参数(过滤器信息、压力、滤器使,用时间,/,次数、滤器完整性测试等),生产关键步骤(配制,/,过滤,/,灌装)时间,保持时间,23,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 3.灭菌/,23,一、处方工艺,(二)生产工艺,3.,灭菌,/,无菌工艺控制,基于产品开发及验证结果,确定灭,菌,/,无菌工艺控制要求。,不同灭菌工艺的,微生物污染水平,监控:,除菌过滤:除菌过滤前微生物污染水平,常规,监测,残存概率:灭菌前微生物污染水平,常规,监测;,过度杀灭:灭菌前微生物污染水平,放宽频率,监测,24,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 3.灭菌/,24,一、处方工艺,(二)生产工艺,4.,注册批量要求,注册批理解:能够代表拟定的商业化生,产工艺生产并用于注册申报的批次。,一般情况下,用于正式稳定性研究的批次可作,为注册批。,注册批的生产与拟商业化生产的,生产场地(具,体至生产线)和设备原理应,保持一致。,注册批产品质量与商业化生产一致。,25,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 4.注册批量要,25,一、处方工艺,(二)生产工艺,4.,注册批量要求,批量:参照发布的化学仿制药,注册批,生产规模的一般性要求(试行):,2,批在拟定商业规模,10%,、,50L,(,灌装量大于,2.0ml)/30L(,灌装量不超,2.0ml),中选大;,1,批可低,于拟定规模的,10%,,至少注册批最大批量,25%,。,多个灌装规格:,50L,罕见病、管制类例外,保留沟通交流通道(非商业因素),26,CDE,NMPA,一、处方工艺(二)生产工艺 4.注册批量要,26,二、原辅包控制,(一)原料药,制剂生产商对原料药的质量充分研究评估:,关注有关物质,/,溶液澄清度与颜色,/,溶剂残留,/,细菌内毒素,/,微生物限度,/,元素杂质,/,致突变杂质,内控标准及标准制定依据(生产商标准差异,),出入厂检验报告,精制处理:精制工艺选择依据、详细的精制,工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资,料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据,。,制剂生产商对原料药来源和质量进行全面的审,计和评估,后续供应链稳定。,27,CDE,NMPA,二、原辅包控制制剂生产商对原料药的质量充分研究评估:,27,二、原辅包控制,(二)辅料,应符合注射用要求,制定严格内控标准,残留溶剂、元素杂质评估,除特殊情