单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,-受体阻滞剂在心血管疾病中的临床应用,肾上腺素能受体亚型,的,分布,与,效应,器官,主要受体,生理学效应,心肌,1, ,2,刺激收缩，加快心率,支气管平滑肌,2,支气管扩张,血管平滑肌,1,血管收缩,2,血管收缩,2,血管扩张,1,血管扩张（冠状动脉）,生殖泌尿道平滑肌,1,平滑肌收缩,2,平滑肌松弛,血小板,2,聚集,脂肪组织,2,抑制脂肪分解,2, ,1,刺激脂肪分解,应激事件,防御反应,1.,导致迷走抑制 (中枢神经系统),2.,增加交感张力 (心脏),b,1,b,1,和,增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率,收缩力,收缩压,缺血发生,Wikstrand 13 Suppl D:111-120.,blad et al. JACC 1991;17:165A,心理社会应激 交感神经激活,心理社会应激,血压,心率,血流改变,内皮细胞损伤,血小板活化，生长因子释放,血管壁通透性增加,胆固醇积聚增加,内皮细胞,损伤,血小板活化,(PDGF),脂质运输,平滑肌细胞和,纤维组织增生,胆固醇堆积,泡沫细胞形成,动脉粥样斑块发展,加快动脉粥样硬化发展,部分-,阻滞剂的药理学特性,1,选择性,脂溶性,内在拟交感活性,-阻滞,醋丁洛尔,+,+,+,阿替洛尔,+,倍他洛尔,+,比索洛尔,+,+,布新洛尔,+,卡维地洛,+,+,美托洛尔,+,+,纳多洛尔,普萘洛尔,+,噻吗洛尔,+,-阻滞剂在临床中的应用,高血压,慢性收缩性心力衰竭,冠心病、心肌缺血,心律失常-室上性、室性,围手术期,肥厚性心肌病,二尖瓣脱垂,夹层动脉瘤,洋地黄中毒,QT延长综合症,二尖瓣狭窄并快速房颤,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“,-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago,”,“,自从,200,年前发现洋地黄以来，,-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破,”,为什么要用,-,受体阻滞剂治疗高血压 ?,交感神经张力增强的致病作用,强大的临床试验证据,大多数病人耐受良好,肾脏疾病,糖尿病,原发性高血压,证据表明如下高血压病人交感活性增强:,Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1,Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP,(mmHg),B,A,48 y.o.female,BP:107/58 mmHg,MSNA:32 bursts per min,45 bursts per 100 hb,49 y.o.female,BP:148/102 mmHg,MSNA:42 bursts per min,77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,Schlaich MP Circulation 2003;108:560,高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系,去甲肾上腺素释放增加,左室重量/交感活性,A,70,60,50,40,30,20,10,0,HEART,Cardiac NE spillover (ng/min),NT,EH-,EH+,100,80,60,40,20,0,MSNA (burals/105 heartbeaths),MSNA,NT,EH-,EH+,250,200,150,100,50,0,B,C,KIDNEY,NT,EH-,EH+,Renal NE spillover (ng/min),200,A,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m,2,),200,C,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m,2,),200,D,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m,2,),180,180,180,0,10,20,30,40,50,60,70,Cardiac NE Spillover (ng/min),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,Whole Body NE Spillover (ng/min),180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,Left Vontilcular Miss inder (g/m,2,),B,0,50,100,150,200,250,Reral NE Spillover (ng/min),0,20,40,60,80,MSNA (bursts/100 hoartboats),r = 0.50; p 0.01,r = 0.41; p = 0.054,r = 0.52; p 0.001,r = 0.50; p 20/10 mmHg，应考虑两种药物治疗（JNC 7）,口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现，约 23 周后取得全部降压效果,用药后心排血量迅速降低，导致收缩压迅速降低；外周血管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低,-阻滞剂的降压作用通常没有,“,逃逸现象,”,美托洛尔降压最长随访10年（,Drugs 1986, 31:376-429,）,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386,-,受体阻滞剂是治疗高血压一线药物,1970s以来广泛用于治疗高血压,1984年JNC推荐（,Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057,）,20年来各国权威机构推荐,1993年美国JNC-V（,Arch Intern Med 1993, 153:154-183,）,1997年美国JNC-VI（,Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446,）,1999，2003年WHO/ISH（,J Hypertens 1999, 17:151-183;2003;21(11):1983-1992,）,1999、2004年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000, 2:3-25),2003,年美国JNC-7( JAMA 2003,289(19):2560-2572 ),2003,年ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053 ),英国（BMJ 2004;328:634-640)，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南,2006年NICE高血压指南,阻滞剂不再是一线降压药物,Lancet 2004; 364: 1684-89,2006年NICE高血压指南新确诊高血压患者选择药物流程图,第一步,第二步,第三步,第四步,ACEI+CCB或ACEI+利尿剂,NICE指南的修改依据,Lindholm荟萃分析：,在头对头的研究中，,阻滞剂减少严重心血管事件尤其是卒中的疗效不如对照药物。,ASCOT-BPLA,：,阻滞剂降低糖尿病风险的作用不如ACE抑制剂或CCB，尤其对于那些服用,阻滞剂,+,利尿剂的患者。,中国专家对NICE指南所下结论的质疑,修改的依据不能令人信服：,荟萃分析中的大多数研究都以阿替洛尔作为试验药物，不能代表所有的,阻滞剂,阿替洛尔虽然它能够降低血压，但缺乏心血管保护作用,施仲伟. NICE/BHS高血压指南迷失在“类效应”误区中.中国医学论坛报;,2006/09/14,2006年NICE高血压指南本身也认识到了这一点,这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。（基于阿替洛尔的）结论是否适用所有,阻滞剂，目前还不清楚。,最新的2007年ESC/ESH高血压诊疗指南,阻滞剂仍是一线降压药物,五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、,阻滞剂、钙拮抗剂、,ACEI,、,ARB,都适用于高血压的初始和维持治疗,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer,et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,阻滞剂适用情况,轻至中度高血压,高血压合并冠心病,高心输出量型的高血压,年轻伴交感兴奋性增高的高血压,高肾素性高血压较为适合。,降压疗效确切和安全的特点,降低血压可很大程度上减少心血管疾病并发症和死亡率。,慢性心力衰竭,阻滞剂是标准治疗基础上的常规药物,2005 年AHA/ACC 充血性心衰指南,2005 年ESC 充血性心衰指南,Circulation,2005;112;e154-e235;,European Heart Journal,2005,阻滞剂治疗慢性心衰的基础,慢性心力衰竭时同时存在交感神经系统和RAAS系统的激活,慢性心力衰竭时交感神经系统的激活可能早于RAAS系统,Packer M. Pathophysiology of heart failure.,Lancet,. 1992;340:88 95.,作用机制,上调受体活性,直接保护心肌,减免儿茶酚胺对心肌的毒性作用。,降低肾素-血管紧张素-醛固酮、血管加压素、内皮素的作用,稳定心律, 减少室颤等恶性心律失常的发生,减慢心率,改善心肌收缩过程, 降低心肌能量需求, 增加能量储备。,抗氧化作用,减轻心肌损伤。,慢性心力衰竭,可降低猝死的危险性, 因而可提高心衰患者的存活率。,17个已发表的有关受体阻滞剂对心衰病人存活率影响的临床试验进行综合分析, 发现在8.9个月内受体阻滞剂可使心衰病人的死亡危险性降低31%。,受体阻滞剂治疗慢性心衰的用法,药 物 初始剂量 调节剂量 用法,阿替洛尔(氨酰心安, Atenolol) 6.25mg 12.5mg, 25mg 2次/d,美托洛尔(美多心安, Metoprolol) 12.5mg 25mg, 50mg 2次/d,卡维地洛(Carvidilol) 3.15mg 12.5mg, 25mg 2次/d,拉贝洛尔（柳胺苄心定，Labetalol）10mg 50mg, 100mg 2次/d,比索洛尔（Bisoprolol） 1.25mg 5mg, 10mg 2次/d,在常规治疗基础上,阻滞剂显著降低心衰患者死亡率,1. MERIT-HF Study Group.,Lancet.,1999;253:20012007. 2. CIBIS-II Investigators.,Lancet,. 1999;353:913.3. Packer M et al.,N Engl J Med,. 2001;344:16511658.,死亡率降低（%）,CIBIS ,MERIT-HF,COPERNICUS,P,0.0001,P,=0.0062,P,=0.00013,-35%,-34%,-34%,-50,-40,-30,-20,-10,0,比索洛尔,（n=2647）,美托洛尔控释片,（n=3991）,卡维地洛,（n=2289）,降低死亡率的新策略：,MERIT-HF,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验,1,MERIT-HF, AHA nov 98,31,最大规模的,-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验,疗效显著而提前终止试验（平均随访,1,年）,美托洛尔组总死亡率降低,34%（,p=0.0009,）,美托洛尔组心血管病死亡率降低,38%（,p=0.0003,）,美托洛尔组猝死率降低,41%（,p=0.0002,）,美托洛尔组心衰恶化致死率降低,49%（,p=0.0023,）,美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似,MERIT-HF 试验结果：结论,MERIT-HF,重度心力衰竭患者的事后亚组分析,795例（美托洛尔组399例，安慰剂组396例）,患者特点,NYHA III / IV,级,LVEF 0.25 （,平均,0.19）,安慰剂组,每患者随访年的,年死亡率=19.1%,Goldstein S, et al. J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8,MERIT-HF：,重度心力衰竭患者亚组分析,美托洛尔组,总死亡率下降,39%,（,p=0.0086,）,猝死发生率下降,45%,（,p=0.024,）,心力衰竭恶化死亡率下降,55%,（,p=0.015,）,任何原因死亡或任何原因住院率下降,29%,（,p =0.0012,）,死亡或心力衰竭住院率下降,44%,（,p0.0001,）,任何原因停药率下降,31%,（,p=0.027,）,Goldstein S, et al. J Am Coll Cardiol 2001, 38(4):932-8,治疗心力衰竭：,选用何种,-受体阻滞剂,美托洛尔,、,比索洛尔,和,卡维地洛,均可治疗心力衰竭,当前问题：大多数应该得到,-,阻滞剂治疗的心衰患者未能得到治疗,目前重点：将循证医学结论用于临床实践，,使,-,阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的心力衰竭患者,。,根据患者特征/临床经验/药品价格选用一种,-,阻滞剂,CIBIS :先用比索洛尔的疗效与先用ACE抑制剂相当,先使用比索洛尔,先使用依那普利,按方案治疗(PP)人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,无终点事件%,非劣性 P=0.046,月,Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Circulation. 2005;112:2426-2435,CIBIS,心衰患者先用,比索洛尔,能更有效预防猝死,CIBIS III: Cardiovasc J S Afr,2006;17（5）:278,0,3,6,9,12,时间,(,月,),先使用比索洛尔,先使用依那普利,猝死（,%,）,风险下降,46%,P,=0.,049,0,2,4,6,8,10,心衰患者何时先用,阻滞剂,心率偏快者?,中国指南要点（2002）,所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF30分钟 或 心电图提示心肌梗死,年龄 4074岁,哥德堡市居民,1395,安慰剂组,n=687,倍他乐克组,n=698,1224,入选评价人数,随机分组人数,2619,Hjamarson,et al. Lancet 1981, ii:823-827,倍他乐克治疗急性心肌梗死方案,静注对象入选标准,心率 65 b/min,收缩压 105 mm Hg,无左心衰竭（肺底啰音10cm）,PQ0.24 s,无钙拮抗剂同用,治疗过程中密切观察,心率50 b/min,收缩压100 mm Hg,左心衰竭（呼吸困难加重或冷汗增多）,PQ 0.26 s,其他严重不良反应,继续静注的标准,心率 50 b/min,收缩压 100 mm Hg,PQ0.26 s,无呼吸困难加重或冷汗增多现象,全剂量,(15 mg),不能耐受,减少口服剂量,25 mg100 mg,每 6小时 每 12 小时,静脉注射,口服治疗,5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg,每6小时 每 12 小时,2 分钟 2 分钟 15 分钟 48 小时,48 小时,The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985, 6:199-226,G,teborg Metoprolol Trial,全剂量静脉注射完成率,安慰剂组（n=697）,倍他乐克组（n=698）,完成,685（98.3%）,678（97.1%）,未完成,12（1.7%）,20（2.9%）,Hjamarson,et al. Lancet 1981, ii:823-827,Gteborg Metoprolol Trial,倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率,Hjamarson,et al. Lancet 1981, ii:823-827,70,60,50,40,30,20,10,累计死亡例数,10 20 30 40 50 60 70 8090,入选后天数,安慰剂,p=0.024*,倍他乐克,死亡率降低36%,* 矫正基线差异后，p130mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标50次/分, 非受体阻滞剂禁忌证。,支气管哮喘,所有的受体阻滞剂（无论有无选择性）对患有支气管哮喘或喘息型支气管炎患者， 均可诱发支气管痉挛，引起哮喘发作。,选择性受体阻滞剂如氨酰心安或美多心安引起哮喘发作的可能性远小于非选择性受体阻滞剂如心得安。,肢端循环障碍,受体阻滞剂可引起某些病人的肢体温度降低，脉搏消失，甚至发生紫绀和肢体坏疽。,直接原因是由于血管的,2,受体阻滞剂后， 血管的受体兴奋性相对增高， 致使血管收缩；,间接原因是心排出量减少，使血管的血流灌注缓慢所致。,禁用于有周围动脉粥样硬化（临床表现为间歇性跛行的患者。,中枢神经系统反应,可表现表现为多梦、幻觉、失眠以及抑郁等症。以脂溶性强的受体阻滞剂更为常见。,对血脂的影响,受体阻滞剂长期应用可引起血浆脂质代谢紊乱，伴随有血浆胆固醇水平升高和HDLC浓度降低。,近年的综合分析观察到，受体阻滞剂所引起的血脂浓度变化范围并不十分明显，仅有轻微地升高血浆总胆固醇的副作用， 其临床意义并不非常明确。,受体阻滞剂与糖尿病,对血糖正常正常者，受体阻滞剂很少会引起低血糖反应。,对有糖尿病的患者，若在使用胰岛素后产生了低血糖或由于禁食或麻醉引起肝糖原减少者，使用受体阻滞剂时， 低血糖的恢复延迟。,对于糖尿病患者提倡受体阻滞剂尤其是美托洛尔。,中国人服用,受体阻滞剂的剂量？,中国内的剂量明显低于欧美人。,中国人对这类药物有耐受能力较差？,药代动力学和药效学方面存在民族差异(可能与肝内羟化酶活性有关)？,个体差异（老年人，心衰者）？,停药综合征？,表现为: 高血压患者的血压反跳, 心绞痛病人胸痛加剧等。,冠心病心绞痛患者, 一旦突然撤药, 增加的受体与内源性儿茶酚胺结合, 呈现过度的交感反应, 使血压突然升高, 心绞痛恶化, 甚至引发急性心肌梗死。,对于服用阻滞剂已较长的患者, 由于某种原因需要停药时, 必须逐渐减量至完全停用,-受体阻滞剂的临床应用：要点,1,选择性具有明显优势,高血压： 交感兴奋型为佳,心衰：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛,心肌梗死：美托洛尔/普萘洛尔,急性期：早用、足量、静脉给药,二级预防：长期使用（显著降低死亡率）,心绞痛：稳定性，不稳定性,抗心律失常：显著降低死亡率,