单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016-05-04,#,第十六,章,作用,于多巴胺能神经系统的药物,第十六章 作用于多巴胺能神经系统的药物,1,多巴胺能神经系统药物,第一节,多巴胺能神经系统的,生理生化特征,第二,节 拟多巴胺药物,第三,节 抗多巴胺药物,多巴胺能神经系统药物第一节多巴胺能神经系统的生理生化特征,2,多巴胺能,神经系统药物,拟,多巴胺能受体,药,是一类使多巴胺能受体兴奋，产生或增强多巴胺样作用的药物；,抗,多巴胺能受体,药,为,一类能与多巴胺能受体结合，但无或极少内在活性，却能阻断多巴胺能神经递质或拟多巴胺药与受体结合,。,主要,集中在,中枢神经系统,，在,胃肠道,也,较丰富。,作用,于多巴胺能神经系统的药物多属,中枢神经系统用药,，还有一部分属,消化系统用药,。,多巴胺能神经系统药物拟多巴胺能受体药是一类使多巴胺能受体兴奋,3,第一节,多巴胺能神经系统的生理生化特征,黑质,-,纹状体多巴胺,通路，主要作用是调控姿势反射和运动性活动，即调控锥体外系运动功能,。帕金森病,中脑,-,皮层多巴胺,通路,，是情绪和感情的表达中枢，,中脑,-,边缘叶,多巴胺通路,，有认知、意识活动功能，精神分裂,，,是,抗精神病药物治疗作用的主要靶区，也与药物成瘾,有关,下丘脑,-,漏斗柄,-,垂体多巴胺,神经通路，主要调控垂体激素的释放，例如催乳素、黄体激素、促黑激素。,第一节多巴胺能神经系统的生理生化特征黑质-纹状体多巴胺通路，,4,多巴胺受体的类型,分两类，,均属于,G,蛋白偶联受体,D,1,亚型,：,D,1,和,D,5,受体（也称,D,1A,和,D,1B,受体,），主要,位于,突触后膜,，,通过,G,s,蛋白与腺苷酸环化酶（,AC,）正偶联，使,AC,活力增强，脑内,cAMP,水平,增加,。,D,2,亚型,：,D,2,，,D,3,和,D,4,受体，分别位于突触前端和,突触后膜,，,通过,G,i,蛋白与,AC,负偶联，抑制,AC,活力，减少,cAMP,水平，打开,K,+,通道,，,直接抑制电压门,控,Ca,2,+,通道,多巴胺受体的类型分两类，均属于G蛋白偶联受体,5,第二,节,拟,多巴胺药物,一、多巴胺替代,物,多巴胺,碱性较强,，不能,透过血脑屏障进入,中枢,左旋多巴碱性弱，在芳香,L-,氨基酸脱羧酶作用下生成多巴胺,口服,95%,不能通过血脑屏障,与,卡比多巴,或者,苄丝肼,合用,不能与,维生素,B6,合用,左旋多巴,levodopa,第二节 拟多巴胺药物一、多巴胺替代物左旋多巴 levodo,6,二、多巴胺受体激动剂,阿扑吗啡,培,高利,特,apomorphine,pergolide,催吐药 帕金森病,罗匹尼罗,普拉克,索,ropinirole pramipexole,多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动,D2,受体，从而发挥作用。多为帕金森病治疗药物。,溴隐亭,B,romocriptine,帕金森病,二、多巴胺受体激动剂阿扑吗啡,7,三、多巴胺代谢酶抑制剂,多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶,-B(MAO-B),、,儿茶,酚,-,O-,甲基转移酶,(COMT),和多巴胺,-,羟化酶,(DA-,-Hydroxylase),进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平。,司来吉,兰,雷沙吉兰,selegiline rasagiline,恩他卡朋,托卡朋,entacapone tolcapone,三、多巴胺代谢酶抑制剂多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B(,8,四、多巴胺释放促进剂,多巴胺释放促进剂能够促进神经元贮存处释放多巴胺，从而提高突触间隙的多巴胺水平，用于治疗,帕金森病。,四、多巴胺释放促进剂多巴胺释放促进剂能够促进神经元贮存处释放,9,第三节,抗,多巴胺药物,脑,内多巴胺能神经功能过强、多巴胺过量或多巴胺受体超敏，容易产生精神病症状。因此多巴胺受体的拮抗剂的临床应用主要为抗精神病药物，称为安定剂,。,脑,内多巴胺能神经通路较为复杂，药物阻断黑质,-,纹状体多巴胺通路会造成锥体外系副作用，阻断中枢呕吐反应则有镇吐和促胃排空作用，有些药物能用于脱瘾治疗。,第三节 抗多巴胺药物脑内多巴胺能神经功能过强、多巴胺过量或多,10,一、吩噻嗪类,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,一、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）,11,-SCH,3,Name,R,2,R,1,氯丙嗪,(Chlorpromazine),-N(CH,3,),2,-Cl,乙酰丙嗪,(Acetylpromazine),-N(CH,3,),2,-COCH,3,三氟丙嗪,(Triflupromazine),-N(CH,3,),2,-CF,3,奋乃静,(Perphenazine),-Cl,氟奋乃静,(Fluphenazine),-CF,3,三氟拉嗪,(Trifluoperazine),-CF,3,硫乙拉嗪,(Thiethylperazine),-SC,2,H,5,硫利达,嗪,(Thioridazine),R,1,=CF,3,ClCOCH,3,HOH,吩噻嗪类药物,镇静作用,+,+,+,+,+,+,+,-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazin,12,13,吩噻嗪类药物的构效关系,13吩噻嗪类药物的构效关系,13,2,吩噻嗪类药物与受体的作用方式,吩噻嗪类药物为多巴胺能受体拮抗剂，多巴胺与受体之间的相互作用有,A,、,B,、,C,三个,位点,。,吩,噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分。,2吩噻嗪类药物与受体的作用方式吩噻嗪类药物为多巴胺能受体拮,14,3,吩噻嗪类药物的代谢,3吩噻嗪类药物的代谢,15,二、硫杂,蒽,（噻吨）,类,几何异构体：,侧链与母核,2,位取代基同边者为,Z,型（,cis-isomer,），反之为,E,型（,trans-isomer,）,活性一般,cis trans,二、硫杂蒽（噻吨）类几何异构体：,16,二、硫杂蒽类,药名,R,X,氯普噻吨,Chlorprothixene,N(CH,3,),2,Cl,氨砜噻吨,Thiothixene,SO,2,N(CH,3,),2,氟哌噻吨,Flupenthixol,CF,3,珠氯噻醇,Zuclopenthixol,Cl,二、硫杂蒽类药名RX氯普噻吨 Chlorprothixene,17,非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗,5-,羟色胺（,5-HT,）受体，锥体外系副反应较轻。,主要代表药物有,氯氮平,。,X=NH,二苯并二氮类,X=O,二苯并氧氮类,X=S,二苯并硫氮杂类,三、二苯二氮,类及其衍生物,非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受,18,19,氯氮平,属二苯并二氮类抗精神病药,三环母核不在同一平面,使哌嗪环自由旋转受限,作用：,广谱抗精神病药，作用强,临床用以治疗多种类型精神分裂症,锥体外系反应轻,对其他药物治疗无效的病人也可能有效,19氯氮平属二苯并二氮类抗精神病药 作用：,19,三、二苯二氮卓类及其衍生物,三、二苯二氮卓类及其衍生物,20,四、丁酰苯类 及其类似物,丁酰苯类药物的发现与发展,吗啡类镇痛药,引入丙酰基,有类似氯丙嗪样作用,延长为丁酰基,吗啡样成瘾性消失,引入吸电子基团,临床应用,四、丁酰苯类 及其类似物丁酰苯类药物的发现与发展吗啡类镇痛药,21,活性增强,活性也比较强,安定作用是氯丙嗪的,200,倍，镇吐作用是氯丙嗪的,700,倍,减少了锥体外系或运动系统的副作用,增加吸电性基团,活性增强活性也比较强安定作用是氯丙嗪的200倍，镇吐作用是氯,22,4-F,苯甲基基取代酮基,二苯丁基哌啶类,阻断,D,2,受体产生活性,；,由于亲脂性强，口服吸收后，先贮存在脂肪组织,中,，然后缓慢释放，为长效的抗精神病药物。,4-F苯甲基基取代酮基二苯丁基哌啶类阻断D2受体产生活性；由,23,丁酰苯类药物的构效关系,丁酰苯类药物的构效关系,24,五、苯酰胺类,强止吐作用，轻微的安定作用,五、苯酰胺类强止吐作用，轻微的安定作用,25,五、苯酰胺类,选择性多巴胺,D,2,受体拮抗剂，抗精神病和止吐作用,五、苯酰胺类选择性多巴胺D2受体拮抗剂，抗精神病和止吐作用,26,五、苯酰胺类,外周性多巴胺,D,2,受体桔抗剂,可促进上胃肠道的蠕动,；,使张力恢复正常,；,促进胃排空,极性较大，不能透过血脑屏障，故较少锥体外系副作用,五、苯酰胺类外周性多巴胺D2受体桔抗剂,27,本章要求,掌握拟多巴胺的药物类型,掌握抗多巴胺类药物的类型及结构特点,掌握吩噻嗪类药物的结构特点及构效关系,本章要求掌握拟多巴胺的药物类型,28,