,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,14,章,抗癫痫药和抗惊厥药,Antiepileptic and anticonvulsive drugs,1,抗癫痫药,Antiepileptic drugs,Epilepsy,癫痫,chronic CNS disorders,是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常,我国癫痫,患病率,7,，全国癫痫患者约,800,万之多，每年有,40,万新发病人。,0,9,岁患者占发病人数的,38.5%,，,10,岁到,29,岁年龄组占近,40%,。,Introduction,癫痫发病特点,1.,发作时，脑灰质神经元群过度放电,.,局部病灶神经元同时去极化，发生高频,、阵发性、,同步,、,爆发式放电（先兆）,2.,病灶的异常放电向周围正常组织扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现,出现惊厥症状,3.,可分别有运动，感觉和精神方面的异常,The reasons for falling sickness,向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射,GABA,A,受体拮抗剂可诱发异常高频放电,提示：,癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和,GABA,（,抑制性氨基酸）失平衡有关,Causes of Epilepsy,Head Trauma,Fever,Infection,Metabolic,Toxins(Lead Poisoning),Medications,癫痫发作类型,1.,部分性发作（,partial seizures,）,单纯性部分性发作（,simple partial seizures,）,表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展，最后扩展到一侧肢体抽搐，可以伴有不醒人事；也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉,复杂性部分性发作（,complex partial seizures,）,也叫精神运动性发作，过去称“颞叶癫痫”。以精神症状或异常行为为主,.,常被误认为精神病,.,主要表现：情绪异常、视物变形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆,继发强直阵挛性部分性发作（,partial with,secondary generalized,tonic-,clonic,seizures,）,简单或复杂部分发作伴有强直,-,阵挛特点,癫痫发作类型,癫痫发作类型,2.,全身性发作（,generalized seizures,）,强直阵挛发作（大发作,tonic-,clonic,seizures,）,又称强直阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。,癫痫持续状态,(grand mal and status,epilepticus,),多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。,失神发作（,absence,seizures,）,多见于儿童，又称小发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续,30,秒以内，自然恢复，每日可发作数十次甚至百余次。,非典型失神发作（,atypical,absence,seizures,）,比一般的失神发作起病缓慢,有,EEG,的异常变化,肌阵挛性发作（,myoclonic,seizures,）,所有肌肉规律性强直阵挛性收缩,失去知觉,.,癫痫发作类型,抗癫痫药（,antiepileptic drugs,）历史,发展较慢，自,1912,年发现苯巴比妥后，直到,1938,年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。,1964,年发现了丙戊酸钠。近,20,余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,Antiepileptic drugs,1,、,manner of action,：,1,、,local discharge,2,、,around diffuse,1,、,直接抑制病灶神经元过度放电,(,特别是抑制持久高频反复放电,sustained high,frequence,repetitive firing,SHRF),2,、,作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散,Action mechanisms of antiepileptic drugs,1,、,Increasing function of GABA,2,、,Interfere Na,+,、,K,+,、,Ca,2+,channel,1,增强,GABA,介导的抑制性突触传递功能,2,阻滞离子通道：,Na,+,、,Ca,2+,、,K,+,PHARMACOKINETICS,1,口服吸收不规则，起效,慢,2,药物消除速率与血药浓度密切相关。,10,g/ml,零级动力学消除,t,1/2,60h,苯妥英钠,(,phenytoin,sodium,),大仑丁,Dilantin,1,抗癫痫：,抗大发作,精神运动型发作,-,首选，部分性发作次之，,但对小发作无效,，甚增加发作次数,2,治疗中枢性疼痛综合征,及外周神经痛,(,三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛）,3,抗心律失常,:,室性，特别是强心苷中毒（首选）,PHARMACOLOGY EFFECTS,AND CLINICAL USE,作用特点,1,、,起效慢。一次给药后约,12,小时血浆达峰浓度，连,续服用的治疗量,6-10,天达稳态血浓。,2,、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度,显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。,3,、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不,同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习,工作。,4,、不影响智力发育。,MECHANISMS OF ACTION,1,、,膜稳定作用,:,（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞）,阻断,Na,+,通道，减慢电压依赖性,Na,+,通道由失活态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放电,(SHRF),减少,Na,+,、,Ca,2+,内流、,K,+,外流,降低膜兴奋性,阻止病灶放电向正常组织扩散,2,、增强,GABA,的作用,GABA,再摄取,诱导,GABA,受体,增生,UNWANTED EFFCTS,1,局部刺激,:,齿龈增生,2,神经系统反应,20,g/ml,共济失调；,40,g/ml,精神错乱,;50,g/ml,昏迷,3,过敏反应,4.,肝药酶诱导剂,Vit,D,代谢加速,低钙血症,同时也加速多种药物代谢,4,巨幼红细胞性贫血；,5,其他 致畸、心律失常,卡马西平,carbamazepine,(,酰胺咪嗪,),30,年前开始用于治疗三叉神经痛，,20,年前在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱抗癫痫药。,对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差。,对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英钠。,作用机制,与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞,Na,+,、,Ca,+,通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内,GABA,浓度增强其抑制。,不良反应,头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调。本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。,拉莫三,嗪,（,lamotrigine,),作用机制：,似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖性,Na,+,通道复活速率）,抑制病灶的异常放电。,临床应用：,多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性癫痫。,注意事项：,与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时应逐渐加量；与丙戊酸钠合用时剂量应减半,由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作效好，可作首选药之一；对精神运动性发作，部分发作有效，可用于癫痫持续状态,.,但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。,苯巴比妥,(Phenobarbital,),又名,:,鲁米那,机制,抑制,Na,+,内流和,K,+,外流，抑制神经元标本形成,SHRF,可阻止病灶神经元放电及冲动扩散,;,高浓度时对,Ca,2+,通道有阻断作用,;,与大分子复合物上的巴比妥受点结合,加强,GABA,的抑制效应,;,对谷氨酸激活,AMPA(,-,氨基羟甲基恶唑丙酸,),受体有对抗作用,扑米酮,primidone,在体内代谢为苯巴比妥和,PEMA,(,苯乙基丙二酰胺,),对部分性发作和大发作疗效好,(,不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作,),，对小发作无效,对抗,PTZ,致惊作用，提高电惊厥阈值,.,用于小发作,首选,乙琥胺,ethosuximide,Mechanisms of action,：,丘脑神经元有电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（,T,型,),产生低阈值电流,T,电流。在小发作时丘脑出现,3Hz,异常放电。,T,电流与小发作时,3Hz,放电有关。,乙琥胺,减弱,T,电流,，抑制,3Hz,异常放电,丙戊酸钠,sodium,valproate,广谱,抗癫痫药,尤其对小发作好,但有肝毒性,机制,(1),抑制,Na,+,通道,(2),增强脑内,GABA,功能,丙戊酸钠,+,-,(3),抑制,GABA,的再摄取,脱羧酶 转氨酶,谷氨酸,GABA,琥珀酸半醛,苯二氮 类,地西泮：,癫痫持续状态,首选,(1mg/min),氯硝西泮：,对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作疗效好,.,静注用于,持续状态,.,也归为广谱抗癫痫药,.,新型药物,药物 作用机理 用途,加巴喷丁,难治性部分发作,托吡酯,增强,GABA,活性 部分性发作,常用药物特点,苯妥英钠,大发作、局限性,（首选）,三叉,N,痛、舌咽,N,痛,室性心律失常,剂量个体化,慢性毒性,过敏反应,心血管反应,卡马西平,单纯性、大发作,（首选）,三叉,N,痛、舌咽,N,痛,骨髓抑制,苯巴比妥,大发作、持续状态等,小发作、婴儿痉挛效差,选择性低,乙 琥 胺,小发作,（首选）,其它类型无效,丙戊酸钠,广谱，,大、小混合发作,（首选,),肝毒性,BZ,类,地西泮,：,持续状态,（首选）,；,氯硝西泮,：广谱。小发作、持续状态,其它,氟桂利嗪、拉莫三嗪,：广谱，局限性、大发作,抗痫灵,：广谱，大发作,托吡嗪,：与其它抗癫痫药合用,抗癫痫药根据主要临床用途可分为,1,，,主要用于局限性发作和大发作的药物,1,）乙内酰脲类：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英,2,）巴比妥类：苯巴比妥，扑米酮（去氧苯巴比妥）,3,）亚氨芪类：卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪,2,，,主要用于失神性发作的药物：,乙琥胺,3,，,广谱抗癫痫药：,丙戊酸，氯硝西泮，抗痫灵,1.,对症选药,2.,剂量渐增,:,由小剂量始，逐渐增加剂量；剂量个体化,3.,先加后撤,:,不可突然停药；不可随意更换药物,4.,久用慢停,抗癫痫药物应用原则,Clinic choice drugs,principles,1,、,types of epilepsy,2,、,long term administration,3,、,individual of dose,4,、,not sudden stop,5,、,note,：,adverse reaction,and,drug interaction,惊厥,(Convulsion),It may be accompanied by one or more of the following symptoms:,falling;muscle spasms;drooling or frothing at the mouth,loss of bladder or bowel control,a temporary halt in breathing,2,anticonvulsants,抗惊厥药,常用药,巴比妥类,水合氯醛,苯二氮卓类,硫酸镁,硫酸镁（,magnesium sulfate,）,口服,:,不易吸收，有利胆、泻下作用。,注射,：抑制,CNS,和骨骼肌松弛（抗惊）,抑制心肌、扩张外周血管（降压）,作用原