单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浅 谈 抗 菌 药 物 的 应 用,房 洁,合理应用抗菌药物的三个要素,对临床微生物学的了解,对抗菌药物的了解,对机体生理,病理,免疫状态的了解,微生物的认识,抗生素的认识,合理应用抗生素,病原微生物,人类与微生物共同生活、相互依存、相互对抗。,千分之一左右的微生物过度繁殖，引发疾病,-,病原微生物,抗菌药物问世之前，感染疾病肆虐。,公元前,117,年 霍去病,-,鼠疫,公元,540-750,年 鼠疫大流行 欧洲近一半人,十四世纪，鼠疫，,5,年间,2500,多万人,16,世纪后期 大流感 流感病毒 欧洲,1/5,人口,1793,年 美国费城 黄热病流行 黄热病病毒 数月间就有,5000,人死亡,微生物的认识,三人的伟大成就,人们认识了感染的元凶,细菌等各种微生物,病原微生物检查技术,科赫,丹麦医生及细菌学家革兰Hans Christian J.Gram,第一次创造了细菌照相法。先将细菌枯燥固定，再用甲基蓝进行染色，然后为他们照相。,使用盖玻片制备了永久装片。,使用无菌的土豆片做为固体培养基，同时尝试用明胶，将其参加到培养基中。混合的培养基被倒在玻璃平皿上并让其凝结成胶。平板技术被用于从平板外表的菌落别离细菌的纯培养。,创造了一种细菌鉴别的染色方法革兰氏染色法。革兰氏染色属复染法，即将标本固定后，先用龙胆紫染色，加碘液媒染后用酒精脱色，再用稀释复红复染。染色后除可以看到细菌形态外，还可将细菌分为两大类，即不被酒精脱色而保存紫色者为革兰氏阳性菌，被酒精脱色复染成红色者为革兰氏阴性菌。革兰氏染色原理可能与细菌所带核糖核酸、细菌壁结构通透性、等电点等因素有关。,“保持床铺清洁，室内通风，多引流质，树叶是最常见的医嘱。虽然放学疗法依然是治疗肺炎的经典措施，但是我们目前大多数用于疾病后期。不过对于体质健壮而热度又高的患者，似乎早期放血治疗效果更好。,-欧斯勒William Osler)?内科学原理与实践?1907,微生物的认识,抗生素的认识,合理应用抗生素,抗生素的认识,历史,分类,作用机制,药代/药效学,不良反响,细菌耐药机制,历史,-1.,抗生素的雏形,-,霉,?左传?(公元前597年)记载说:“叔展曰:有麦曲乎?日:无。.河 豚腹疾奈何?麦曲可以治疗消化系统的疾病。,数世纪前,欧洲、南美洲发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感 染、脓疮。,历史,-2.,伟大的开始,1.,青霉素,2.,磺胺,3.,链霉素,多马克德1939,瓦克斯曼(美1952,弗莱明美1945,历史,-3.,疯狂的淘菌,1.,金霉素,-1945,第一个四环素类，金黄色链霉菌,2.,头孢菌素,-1948,萨丁岛排水沟的顶头孢，伤寒杆菌,3.,红霉素,-1949,第一个大环内酯类 红色链霉菌,4.,喹诺酮,-1920,奎宁；,1934,氯喹、萘啶酸；,抗生素的分类,内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,头酶素类,碳青霉烯类,单环,内酰胺类,氨基糖甙类,喹诺酮类,大环内酯类,多肽类,四环素类,氯霉素类,利福霉素,磺胺类,抗生素的作用机制,1.,阻断细胞壁的合成,3.,损伤细胞浆膜，影响通透性,如,B,内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制,杆菌肽 霉菌素,5.,阻断,RNA 2.,阻断核糖体蛋白合成,DNA,的合成,4.,影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环,喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、素、红霉素和氯霉素,阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇,甲硝唑,药代动力学和药效学,药代动力学：药物吸收，分布，代谢，排泄,药效学：药物对机体的作用,时间依赖型TMIC：内酰胺类，大环内酯类,浓度依赖型AUC/MIC比率：AGS,FQ,这些参数可用于计算具有最正确药效的给药方案,抗菌药物药代,/,药效动力学的临床意义,Pharmacokinetics(PK),：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。,Pharmacodynamics(PD),：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。,PK/Pd,的结合,：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,常用药代/药效动力学参数及其单位,参数 中文名,TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间,Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比,AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比,AUIC,T,ime MIC,Time MIC,抗生素浓度,MIC,1,Time(100%),Time MIC,=,血清中抗生素浓度高于,MIC,的时间段,用,%,表示,B-,内酰胺类,(,青霉素,头孢菌素,安曲南,碳青霉烯类,),克林霉素,大环内脂类,红霉素,克拉霉素,TMP/SM,z,MIC,2,30%,50%,抗生素血药浓度,MIC,时间,曲线下面积,另一类抗菌素：,24,hrAUC/MIC,决定预后,24-hr AUC/MIC,氟喹诺酮类,氨基糖甙类,抗生素后效应PAE,对革兰阳性细菌,大多数,b-,内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均,具有约,12hr,的,PAE,对革兰阴性细菌,大多数,b-,内酰胺类抗生素的,PAE,可以忽略,氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有,2hr,的,PAE,药敏试验的方法学,半定量,纸片扩散法,(,抑菌圈直径,),MIC,法：,稀释法,(,肉汤、琼脂,),自动化仪法,抗生素连续梯度法,(,Etest),流式细胞仪,药敏试验方法1纸片扩散法,材料：浸有一定Abs的枯燥的圆滤纸片,步骤：制备菌悬液涂平板贴纸片孵育卡尺测量抑菌圈直径判定R、I、S,优点：选药灵活、廉价、一个平皿可测多个药,缺点：影响因素多,适用于快生长菌、局部苛养菌,药敏试验方法,2,肉汤稀释法,4 816 32 64 128 256 ug/ml,混,混 清,抗生素倍比稀释，种菌,10,5,CFU/ml,，孵育,35,，,16-20h,，判读,抗感染药物的不良反响,毒性反响,神经系统,中枢神经损害,神经肌肉结头阻滞,周围神经炎,精神病症,肾,肝,血液,其他,过敏反响,过敏性休克、,药物热、,皮疹、,血清病样反响、,血管神经性水肿等,二重感染,细菌耐药性的产生和扩散,细菌耐药机制,细菌耐药,1945年弗莱明的预言：在不久的将来,青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容 易会减少剂量,缺乏以杀灭体内所有的细菌,从而使细菌产生耐药性。,现状,医生要明白抗生素谨慎使用的原因，必须先要了解细菌对环境适应的机制,2024/11/19,27,细菌耐药,固有耐药,细菌染色体基因决定的，代代相传的天然耐药性。,铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌对磺胺类,革兰阴性菌对糖肽类抗生素,获得性耐药,指细菌在接触抗生素后，基因自发性突变或产生新的基因编码，使本身具有抵抗抗生素而不被杀灭的能力,抗 生 素 抗 性 机 制,一、基因突变,二、生物化学机制,点突变,结合,转导,转化,降解或修饰抗生素,-,内酰胺酶,减少细菌内的抗生素浓度,干扰抗生素的膜通道,流出泵的作用,抗生素靶点的改变,细胞壁前体的改变,结合端改变，从而不能结合；,靶酶的改变,PBP,数量的减少或者亲和力降低；,核糖体结合位点的改变,微生物的认识,抗生素的认识,合理应用抗生素,抗生素治疗的根本策略,明确患者是否有感染,进行合理预测病原体,部位、常见致病菌,掌握自己医院或社区的敏感抗生素,了解抗生素药理学,考虑重要的宿主因素,尽可能不联合使用药物,3,天内改用窄谱抗生素,鉴别诊断是选择抗生素的根底；,感染性疾病必备的条件,感染严重程度的判断,病原体,感染途径,感染部位,感染的临床表现,全身、局部,辅助检查 WBC,C反响蛋白,PCT,“重锤猛击的概念,重症感染：先有感染，在感染的根底上造成器官功能障碍神智改变、肾衰竭、呼吸衰竭、凝血功能障碍、肝功能障碍等或低血压；,重症：重症患者，主要矛盾不是感染，,选择抗生素前应注意的问题,是否有指征,是否采集了标本，留取了必要的培养,最可能的感染部位及致病菌,如果有多种选择何者最正确药代动力学、抗菌谱、副作用、性价比,是否联合用药,最正确给药途径、剂量,培养回报后，是否需调整,疗程及耐药性,病人情况,宿主因素,疾病史,用药史包括不良反响,根底免疫状态,肝肾功能,特殊人群老年人、儿童和婴幼儿、妊娠和哺乳期妇女以及合并用药的情况,尽可能不联合使用药物,多种药物联合使用可能相互拮抗而不是协同,联合应用抗生素增加副作用风向,增加治疗本钱并增加错误给药的风险,增加高耐药菌感染的风险,抗生素的联合用药指征：,病原菌尚未明确的严重感染,单一抗微生物药物不能控制的混合感染,单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染,联合用药可延缓耐药菌的产生,3天原那么,持续使用广谱抗生素,3,天，能彻底改变宿主的定植菌，出现选择性耐药菌。因此，,3,天后应合理应用抗生素，可以根据培养和革兰染色的结果选择窄谱抗生素，以治疗特异菌的感染；,抗生素不能替代洗手；,抗生素不能替代无菌操作；,抗生素不能替代引流和清创；,抗生素不能作为鉴别诊断的工具；,一场没有硝烟的战争,研究开发一种抗生素,10-12,年，一代耐药菌的产生需要,2,年，胜算多少？,总结,合理应用抗生素，是每一位临床医生应尽的职责；,明诊断、知病原、知药物、知患者是关键。,