单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,药物性肾损害,（药物相关性肾脏病）,药物性肾损害（药物相关性肾脏病）,1,肾脏,是机体代谢并排出代谢废物、化学物质、药物的重要器官，因此也是这些物质导致损伤的主要靶器官。,肾脏是机体代谢并排出代谢废物、化学物质、药物的重要器官，因此,2,药物相关的脏器损害包括两种情况,1 药物不良反应（ADR）：在正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害反应。,2 药物不良事件（ADE）：在治疗过程中可能发生的,任何,意外的有害反应，与用药无必然的因果关系，既可能因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，也可能因假药、劣药或药物中的其他添加剂所致的有害反应。,药物相关的脏器损害包括两种情况1 药物不良反应（ADR）：在,3,药源性疾病,ADR+ADE所致的疾病又被称为药源性疾病（DID）。,药源性疾病 ADR+ADE所致的疾病又被称为药源性疾病（DI,4,药物性肾损害,指由于ADR或ADE所致的药源性,肾脏病,，是由不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。,药物性肾损害指由于ADR或ADE所致的药源性肾脏病，是由不同,5,四种类型,1 量-效关系密切型（A类）：不良反应与药物,种类、剂量,关系密切，通常由于药理作用增强所致，具有可预测性，故虽人群发病率高，但采取防治措施后死亡率可降低；,2 量-效关系不密切型（B类）：不良反应与用药剂量,无关,，通常由于药物或患者本身的异常引起，具有不可预测性，故虽发生低，但死亡率高；,四种类型1 量-效关系密切型（A类）：不良反应与药物种类、剂,6,四种类型,3 长期用药致病型：通常指药物的慢性毒性作用和后遗作用等；,4 药后致病型：主要指药物的生殖毒性和致癌性等。,药源性肾脏病常见为前三类。,四种类型3 长期用药致病型：通常指药物的慢性毒性作用和后遗作,7,临床表现,血尿、蛋白尿、尿量异常、肾小管功能障碍（肾小管酸中毒、肾型糖尿、范可尼综合征）、肾炎综合征、肾病综合征、急慢性肾衰等。,临床表现血尿、蛋白尿、尿量异常、肾小管功能障碍（肾小管酸中毒,8,病理类型,急性肾小管坏死（ATN）、急性间质性肾炎（AIN）、慢性间质性肾炎、各类肾小球疾病、ANCA相关性小血管炎、溶血性尿毒症（HUS）等。,临床危害最严重的是药物所致的急性肾衰。,病理类型急性肾小管坏死（ATN）、急性间质性肾炎（AIN）、,9,导致肾损害的常见药物,抗生素,非甾体抗炎类及解热镇痛药,造影剂,免疫抑制剂,抗肿瘤药,降压药,利尿剂及脱水剂,中药及相关中成药,其他,导致肾损害的常见药物抗生素,10,导致肾损害的常见药物,1 抗生素,A 氨基糖苷类：庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、阿米卡 星、新霉素、链霉素,B 青霉素：青霉素G、匹氨霉素、氯唑霉素、阿莫西林、苯唑西林、氨苄西林、羧苄西林、甲氧苯青霉素、苄星青霉素,C 头孢菌素类：一代头孢：头孢噻吩（先锋I）、头孢噻啶（先锋II）、头孢氨苄（先锋IV）、头孢唑林钠（先锋V）、头孢拉定（先锋VI）、头孢匹林（先锋VIII）,导致肾损害的常见药物 1 抗生素,11,导致肾损害的常见药物,D 四环素类：四环素、多西环素,E 金霉素类：地美环素,F 大环内酯类：红霉素,G 氯霉素类：氯霉素,H 多肽类：多粘菌素、杆菌肽、万古霉素,I 磺胺类：磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、复方磺胺甲恶唑,J 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星,导致肾损害的常见药物D 四环素类：四环素、多西环素,12,导致肾损害的常见药物,K 抗结核类：利福平、异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等,L 抗病毒类：更昔洛韦、阿昔洛韦,M 抗真菌类：两性霉素B、灰黄霉素,N 其他类：,导致肾损害的常见药物K 抗结核类：利福平、异烟肼、对氨基水杨,13,导致肾损害的常见药物,2 非甾体抗炎类及解热镇痛药,布洛芬、对氨基水杨酸、阿司匹林（近曲小管坏死）、安乃近、氨基比林、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、非那西丁等,3 造影剂：含碘造影剂、含钆（,ga,）造影剂,4 免疫抑制剂：他克莫司（FK-506）、环孢素、西罗莫司等,5 抗肿瘤药：丝裂霉素、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、多柔比星、普卡霉素,导致肾损害的常见药物2 非甾体抗炎类及解热镇痛药,14,导致肾损害的常见药物,6 降压药：,ACEI：卡托普利、依那普利、贝纳普利、雷米普利、福辛普利等（SCr大于3mg/dl=264umol/l慎用）,ARB：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等,其他类：,肼屈嗪、可乐定、甲基多巴,7 利尿剂及脱水剂：,利尿剂：氨苯蝶啶、呋塞米、噻嗪类、依他尼酸、氯噻酮等,导致肾损害的常见药物6 降压药：,15,导致肾损害的常见药物,脱水剂：,甘露醇、右旋糖酐40、甘油,8 中药及相关中成药：,a 含马兜铃酸的中药：广防己、关木通、青木香、天仙藤、寻骨风等,b 其他植物类中药：、草乌、秋水仙、山慈菇、巴豆、,黑豆,、土牛膝、贯众、,芦荟,、棉花子、土荆芥等,c 矿物类：含砷、汞、铅类化合物的中药（砒霜、,朱砂,、雄黄等）,d 动物类：含蛇毒类中药（蝮蛇抗酸酶制品）、含斑蝥类（斑蝥）、含胆酸类中药（鱼胆）等,导致肾损害的常见药物脱水剂：甘露醇、右旋糖酐40、甘油,16,导致肾损害的常见药物,9 其他,a 降尿酸药：秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇,b H2受体阻断剂：西咪替丁,c 抗甲状腺药物：丙硫氧嘧啶,d 止血或抗凝剂：氨基乙酸、维生素K、华法林,e 降脂药：洛伐他汀、氯丙丁酯,f 降血糖药：氯磺丙脲,g 抗心律失常药：奎尼汀、普鲁卡因胺、醋丁洛尔,导致肾损害的常见药物9 其他,17,导致肾损害的常见药物,h 抗组胺药：苯海拉明,i 抗风湿药：青霉胺,j 抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、三甲双酮、琥珀酰胺类,k 抗精神病药：氯丙嗪、碳酸锂,l 麻醉剂：甲氧氟烷、氟甲氧氟烷,导致肾损害的常见药物h 抗组胺药：苯海拉明,18,发病机制,一 易感性,肾脏有特殊的解剖、功能特点，是机体对药物高积聚、高代谢、高排泄的主要脏器之一。,原因：,a 血流量丰富，药物容易达到肾脏。,b 毛细血管网丰富，接触表面积大，易发生内皮细胞功能紊乱、结构损伤。,c 肾小管上皮的结构及酸化功能,d 肾髓质的渗透梯度等原因，易出现缺血性和肾毒性损伤。,发病机制一 易感性,19,发病机制,公认的易感人群：,1 既往存在肾脏疾病或肾功能不全者,2 肾血流量不足或血流灌注不良者,3 高龄患者,4 因复杂或慢性疾病同时联合用多种药物者,发病机制公认的易感人群：,20,发病机制,1 直接肾毒性：,与药物作用的时间和剂量相关，主要导致：急性肾小管坏死或 急、慢性肾小管间质疾病。,a 细胞膜损伤,b 亚细胞器损伤,c 氧化应激损伤,d 细胞内钙稳态失调,e 细胞功能或代谢损伤,发病机制1 直接肾毒性：,21,发病机制,2 免疫反应：,与药物剂量不相关。可表现肾小管间质肾病、肾小球疾病或肾血管疾病等。,3 肾缺血：ARF,a 利尿剂、脱水剂：全身血流动力学异常,（罕见）,b NSAIDs、环孢素、造影剂等：肾脏小血管、入球小动脉收缩，,c ACEI、ARB：肾小球处于血流低灌注（慎用）,发病机制2 免疫反应：与药物剂量不相关。可表现肾小管间质肾病,22,发病机制,4 肾小管梗阻：,a药物在尿液中形成结晶，肾血管阻塞。,磺胺类、阿昔洛韦、甲氨蝶呤等；大量维C、钙、抗肿瘤药。,b 甘油、喹诺酮、青霉素G、异烟肼、利福平等引起溶血等；左氧氟沙星、他汀、贝特类等引起横纹肌溶解的肌红蛋白尿。导致ARF。,5 其他,环孢素、他克莫司、,雌激素,、丝裂霉素等导致溶血性尿毒症综合征。,发病机制4 肾小管梗阻：,23,肾脏损伤类型与药物种类的关系,急性肾小管坏死：,氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素、两性霉素B、NSAIDs、解热镇痛药、造影剂、利福平、顺铂、甘露醇、部分中药。,急性间质性肾炎：,青霉素、头孢菌素类、磺胺类、万古霉素、利福平、喹诺酮类、NSAIDs、ACEI、别嘌醇、利尿剂、西咪替丁、苯妥英钠对等。,功能性（肾前性）急性肾衰：,ACEI、ARB、NSAIDs、利尿剂、两性霉素B,肾脏损伤类型与药物种类的关系急性肾小管坏死：,24,肾脏损伤类型与药物种类的关系,梗阻性（肾后性）急性肾衰：,磺胺类、抗肿瘤药、抗病毒药、甲氨蝶呤、乙酰唑胺,肾小球病变,微小病变肾病：NSAIDs、,膜性肾病：青霉胺,血栓性微血管病：丝裂霉素、环孢素、他克莫司、NSAIDs、雌激素、奎尼丁,ANCA相关性小血管炎：丙硫氧嘧啶、头孢噻肟,慢性间质性肾炎：NSAIDs、马兜铃酸中药、雷公藤、,别嘌醇等,慢性肾衰：两性霉素B、顺铂、环孢素、马兜铃酸中药等,肾脏损伤类型与药物种类的关系梗阻性（肾后性）急性肾衰：,25,诊断,理论上,：在患者肾组织或尿液者检出特点药物、代谢产物、特异抗体或特定生物标志物。,遗憾,：药物在体内代谢反应复杂，迄今缺乏检出药物的特异方法。,部分药物可通过监测血药浓度了解患者用药是否处在安全线以内。,诊断理论上：在患者肾组织或尿液者检出特点药物、代谢产物、特,26,诊断,根据与发病密切相关的服药史、,具有药物所致肾损害的主要临床特征、,停药后肾脏病变可恢复等，线索来做出临床诊断。,具有特征性的病理改变有助于确诊。,诊断根据与发病密切相关的服药史、,27,治疗,1 停药，积极治疗并发症,2 支持治疗，病危透析,3 过敏引起的，停药后一周内未缓解的，酌情糖皮质激素,4 期间避免用其他可能过敏或肾毒性药物。,治疗1 停药，积极治疗并发症,28,中药,中药类型及有毒中药分级,我国第一部药学专著神农本草经：365种，依药物功用和毒性分为上、中、下三品。,明末药学家,李时珍,所著本草纲目记载中药1892种，可分为水、火、土、金石、草、谷、菜、果、木、服器、虫、鳞、介兽、兽、人等16类。草类分：芳草、毒草、蔓草、苔草、山草、草、水草石草等。,上世纪70年代中药大辞典记载5767味中药，包括：植物类4773种，动物类740种，矿物类82种，传统作为单味药的人工制成品172种。不同剂型。目前为止，,与ADR相关的中药，涉及不同剂型的近500个品种。,中药中药类型及有毒中药分级,29,中药,中药的毒性，国内曾有明确分类，标准主要是针对药物的急性毒性制定的。,我国1988年颁布的医疗用毒性药品管理办法，已明确规定的毒性中药品种共28种，,砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、红娘虫、青娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一支蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。,中药中药的毒性，国内曾有明确分类，标准主要是针对药物的急性毒,30,中药,导致肾损害的常见中药：近百种,1植物类：7类,a 含生物碱类：雷公藤、昆明山海棠、草乌、川乌、山慈菇、秋水仙、,益母草,、蓖麻子、毒艹覃（,xu,）、钩吻、,麻黄,等,b 含蛋白类：巴豆、黑豆等,c 含苷,(,甙,),类：强心苷类（洋地黄、夹竹桃、海木亡果等）、皂苷类（土牛膝、贯众等）、黄酮苷类（及己）蒽醌苷类（芦荟）、其他苷类（苍耳子、鸦胆子、使君子、铁扁担、土三七等）,中药导致肾损害的常见中药：近百种,31,中药,d 含酸、醇类：马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、油桐、大枫子等,e 含酮、酚、糖、酶类：棉花籽、漆树、盐肤木等,f 含挥发油类：土荆芥、松香等。,2 动物类：,蝮蛇抗酸酶制品（含蛇毒）、斑蝥、红娘虫、青娘虫（含斑蝥素）、鱼胆（含胆酸类毒素）、全蝎、蜈蚣、水蛭、蟾酥、蝉蜕、露蜂房等,中药d 含酸、醇类：马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、,32,中药,3 矿物类：,含砷、汞、铅及其他金属类化合物中药，砒霜（含三氧化二砷）、砒石（含氧化砷和硫化砷）、朱砂（含硫化汞）、雄黄（含硫化砷、水银（含汞）、密陀僧（含氧化铅）、白降丹或红升丹（含氯化汞）、胆矾（含水硫酸铜）绿矾（含硫酸亚铁）、炉甘石（含碳酸锌矿物质）、代