,单击此处编辑母版标题样式,编辑版pppt,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,编辑版pppt,*,第7章 多肽类抗生素,1,编辑版pppt,第7章 多肽类抗生素1编辑版pppt,简介,：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100公斤至1000吨（如杆菌肽）以上。,肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物（即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。,事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的,内酰胺类,和多肽内酯类的,放线菌素,等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。,绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生,，少数由真菌产生。特别重要的是,芽孢杆菌,（,Bacillus,），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨基酸（如内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成)出一系列紧密相关的肽抗生素。,天然来源的肽类抗生素还,含有未见于一般蛋白质的新氨基酸,。如D氨基酸，氨基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。,在化学结构上，,仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具有抗G,+,、G,-,和肿瘤作用。,2,编辑版pppt,简介：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类,第一节 多肽类抗生素的特征和分类,一、特征：,多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同，具有以下特征：,1、,分子量比一般蛋白质小得多,。平均在1000左右，一般在3003000之间。,2、,动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见,。而常常出现一些在结构和立体化,学上不寻常的氨基酸（如含S的复杂杂环的不饱和的N甲基化的亚胺或氨基酸。特,别是脯氨酸衍生物。其,最大特点是含有D氨基酸,。,有时在同一分子中，含有同一氨基酸,的D和L两种构型,）。,3、,常含类脂化合物,。通常是脂肪酸，脂肪胺等。,4、含有一般肽类里罕见的结构（如由,416个氨基酸构成大环结构，环孢菌素,），异乎寻常的是却,没有游离的氨基和羧基,。,在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向。从而会出现大环中还有小环。,5、,以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已成为一个规律,。差别仅一个或若干个,氨基酸不同，或仅非氨基酸组成部分有微小差异。,6、正是由于以上这些特点，,肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解,。,7、,在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难,。,3,编辑版pppt,第一节 多肽类抗生素的特征和分类一、特征：3编辑版pppt,二、分类,4,编辑版pppt,二、分类4编辑版pppt,三、重要的肽类抗生素介绍,1、线状,a.短杆菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15个氨基酸组成。,b.博来霉素(Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。1966年日本梅泽等,从轮枝链霉菌,发酵液里提取出的碱性水溶性糖、肽复合物。我国70年代试制成功。71年投产，当时定名为争光霉素。78年通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分A、B两组共13个组分）。,2、短杆菌酪肽(环状)。有三种组分，分为A、B、C。环状多肽类抗生素主要为抗G,+,菌，若游离NH,2,增加时，抗G,-,效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过1000吨。,3、放线菌素（actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键（有20多种）。由2个多肽链+发色团（吩嗪），具抗癌作用，又称更生霉素,4、缬氨霉素（valinomycin）属酯肽化合物，由氨基酸和羟基酸交替组成。是生化研究用的产品，成为生化研究工具。,5、环孢菌素（Cyclosporin A）由11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作为机体免疫抑制剂，是目前器官移植的首选药物。,总之，多肽类抗生素毒性一般较大，主要会引起神经毒性和肾毒性。比较典型的要算多粘菌素。在生产技术上具有代表性。因此列为工艺介绍的代表。,5,编辑版pppt,三、重要的肽类抗生素介绍1、线状5编辑版pppt,第二节 环肽类抗生素,通用名,产生菌,抗菌谱,作用机制,给药途径,副作用,发现年,杆菌肽(Bacitracin),Bacillus licheniformis,G(+)细菌，G(-)球菌，钩端螺旋体,与焦磷酰脂结合，抑制脱磷酸反应,含片，外用软膏或散剂,1945,短杆菌肽S(Gramicidin S),B.brevis,G(+)和G(-)细菌,表面活性剂作用，破坏细胞膜功能,复方外用软膏,1939,多粘菌素B(Polymixin B),B.polymixa,含铜绿假单胞菌的G(-)细菌,与磷脂酰乙醇结合，促进细胞膜磷脂分解,口服，外用，点眼，局部注入,肾功能障碍,1947,粘杆菌素*(Colistin),B.colistinus,同上,同上,口服,肾功能障碍,1950,卷曲霉素(Capreomycin),Streptomyces capreolus,结核菌,抑制细菌蛋白质合成,肌肉注射,肾功能障碍,1961,恩维霉素*(Enviomycin),Streptoverticillium griseoverticillatus,G(+)和G(-)细菌，结核菌,与细菌核蛋白体50S和30S亚基结合,肌注或静脉点滴,肾和第8脑神经障碍,1968,*,又称多粘菌素E，,*,以前称作“结核放线菌素(Tuberactinomycin)”,6,编辑版pppt,第二节 环肽类抗生素通用名产生菌抗菌谱作用机制给药途径副作,多粘菌素,和,粘杆菌素,的化学结构,7,编辑版pppt,多粘菌素和粘杆菌素的化学结构7编辑版pppt,卷曲霉素,的化学结构,卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H),8,编辑版pppt,卷曲霉素的化学结构卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB,恩维霉素,的化学结构,R=OH,（恩维霉素N）或,H,（恩维霉素O）,9,编辑版pppt,恩维霉素的化学结构R=OH（恩维霉素N）或 H（恩维霉素,第三节 糖肽类抗生素,概述（一）,糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。,这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体,N,-乙酰葡糖胺-,N,-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）。,10,编辑版pppt,第三节 糖肽类抗生素概述（一）糖肽类抗生素,糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链球菌等G,+,细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于,MRSA,感染，一般为三线用药。,这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由,MRSA,引起的败血症，但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、,MRSA,引起的肠炎和艰难梭菌,(Clostridium difficile),引起的伪膜性大肠炎。,糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第,8对,脑神经障碍、过敏样症状等副作用。,目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉素,(vancomycin),、去甲万古霉素,(N-demethylvancomycin),、替考拉宁,(teicoplanin),和拉莫拉宁,(ramoplanin)。,11,编辑版pppt,糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链,万古霉素,(R=CH,3,),与去甲万古霉素,(R=H),由东方拟无枝酸菌,(,Amycola-topsis orientalis,),发酵生产,糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。,12,编辑版pppt,万古霉素(R=CH3)与去甲万古霉素(R=H)由东方拟,糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。,13,编辑版pppt,糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与27个糖以糖苷键,替考拉宁,A,2,系列：,A,2,-1，R=(Z)-4-癸酸；A,2,-2，R=8-甲基壬酸；A,2,-3，R=正癸酸；A,2,-4，R=8-甲基癸酸；A,2,-5，R=9-甲基癸酸(由科罗拉多拟无枝酸菌,Amycolatopsis coloradensis,发酵生产),14,编辑版pppt,替考拉宁A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸；A2-2,拉莫拉宁A,2,(Ramoplanin A,2,)(R=，R,=二糖)由游动放线菌(,Actinoplanes,spp)发酵生产，口服治疗肠道VRE感染症。,15,编辑版pppt,拉莫拉宁A2(Ramoplanin A2)(R=,开发中的新糖肽类抗生素,Oritavancin(LY333328),半合成糖肽类抗生素，静脉注射,用于治疗由革兰氏阳性细菌包括MRSA和VRE引起的皮肤和软组织感染。,C,86,H,97,Cl,3,N,10,O,26,=1793.1,16,编辑版pppt,开发中的新糖肽类抗生素Oritavancin(LY33,名词解释,MRSA,methicillin-resistant,Staphylococcus aureus,抗甲氧西林金黄色葡萄球菌,MRSE,methicillin-resistant,Staphylococcus epidermidis,抗甲氧西林表皮葡萄球菌,VRSA,vancomycin-resistant,Staphylococcus aureus,抗万古霉素金黄色葡萄球菌,VRE,vancomycin-resistant enterococci抗万古霉素肠球菌,MDR,multidrug resistance 多重抗药（对多种抗生素具有抗药性）或交叉抗药,R因子,耐药因子，是存在于质粒上的易于传播的耐药基因,17,编辑版pppt,名词解释17编辑版pppt,C,88,H,102,Cl,2,N,10,O,27,=1802.71,开发中的新糖肽类抗生素,Dalbavancin(BI-397)新型半合成糖肽类抗生素，对革兰氏阳性细菌包括MRSA、MRSE和VRE有很强的杀菌作用，用于替代万古霉素,18,编辑版pppt,C88H102Cl2N10O27 开发中的新糖肽类抗生素,第四节 链阳菌素类抗生素,概述,链阳菌素(Streptogramin)是1953年发现链霉菌产生的复合肽内酯类抗生素，它由抗菌因子链阳菌素A和辅助因子链阳菌素B组成。后来，又先后发现蜜柑霉素(Mikamycin)、原始霉素(Pristinamycin)、春霉素(Vernamycin)、维及尼霉素(Virginiamycin)等同类抗生素，统称为链阳菌素类抗生素(Streptogramins)。,目前临床应用的链阳菌素类抗生素仅有由原始霉素IIa半合成得到的达佛斯汀(Dalfopristin)和由原始霉素Ia半合成得到奎奴斯汀(Quinupristin)以70/30比例组成的混合物昔奈西得(Synercid)。,达佛斯汀与细菌核蛋白体的50S亚基结合，而奎奴斯汀与大环内酯抗生素的作用机制相同，达佛斯汀还同时能改变核蛋白体的结构使其对奎奴斯汀更敏感，因此两种复合成