单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,四环素类抗生素,张泽伟,概况,由放线菌链霉菌产生的一类广谱抗生素。,均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。,（,I,）,R=C1,，,R,=H,，,加氯（金霉素）（,II,）,R=H,，,R,=OH,，,加氧（土霉素）（,III,）,R=R,=H(,四环素),分类,天然品：,由不同链霉菌的培养液中提取获得，,四环素、土霉素、,金霉素、去甲金霉素。,半合成品：,为半合成衍生物，,多西环素、,美他环素(甲烯土霉素)、,米诺环素(二甲胺四环素)等。,特点,理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。,分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶于碱或酸液中。,临床多用盐酸盐。,属于快速抑菌剂，抗菌谱广。,1.,抗菌谱：包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴,原虫,等。,2.,对立克次体、支原体抑制作用较强。,3.,间接抑制阿米巴原虫。,抗菌活性的强弱依次为：米诺环素,多西环素,美他环素,地美环素,四环素,土霉素。,特点,(1),抑制细菌蛋白质合成。与细菌核蛋白体,30s,亚基,A,位,结合，阻止,tRNA,的联结，,而阻止肽链延伸。,(2),改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（,核苷酸等,）外漏，抑制,DNA,复制。,【,作用机制,】,耐药性,金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌耐药增多。,天然药之间,有交叉耐药性。,原因：通过耐药质粒介导；并可传递、诱导其他敏感菌成为耐药菌；带耐药质粒菌的细胞膜对四环素摄取量减少或外排增加。,衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药,。,立克次体感染,斑疹伤寒,支原体属感染,肺炎,衣原体属感染,性病性淋巴肉芽肿等,对,G,+,、,G,-,杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药）,对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,【,临床应用,】,【,不良反应,】,1,.,胃肠道反应,：,常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降。,i.vd,可致静脉炎。,2,.,二重感染（菌群交替症）,概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。,3,.,影响骨、牙的生长,其他：长期大量,iv,可造成严重肝、,肾毒性,；偶见过敏反应。,1.,口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。,2.,能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药,或食物中的,Ca,2+,、,Mg,2+,、,Al,3+,、,Fe,2+,等金属阳离子发生,络,合而,妨碍其吸收。,3.,以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素和美他环素次之。,4.,体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。,主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。,【,体内过程,】,四环素,四环素，从放线菌金色链丛菌的培养液等分离出来的抗菌物质，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，是一种广谱抗菌素，对结核菌、变形菌等则无效。,本品为黄色片或糖衣片。,对,革兰氏阳性菌,及阴性菌、原虫、支原体、螺旋体均有抗菌作用。口服吸收不完全，,2,4h,血药浓度达峰值，分布广。主要由尿及粪便排泄。目前临床已少用。,多西环素,抗菌谱与四环素相似，但强效、速效、长效,米诺环素,低浓度时为抑菌药，高浓度时也具杀菌作用,在已有四环素类抗生素中抗菌作用最强，抗革兰阳性菌活性比四环素强,2,4,倍，对一些耐四环素菌株亦较敏感,抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等,抗菌活性,17,米诺环素的药理学特性,米诺环素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神经保护等多重作用,独特的药理学特性：抗炎和抑制脂酶,有效抑制病原菌：,覆盖常见致病菌，且抗菌活性强,组织穿透力强，局部浓度高：在皮肤中的分布浓度远远大于常见病原菌的,MIC,90,值,安全性高：不良反应发生率低,任韵清等,.,中华皮肤科杂志,.2005;12(38):777-778.,18,米诺环素,组织渗透力强,米诺环素渗透力强，在人体各组织中均能达到较高浓度,平均组织浓度,(ug/ml),Hugh Macdonald,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.1973;14(5):852-861.,19,米诺环素半衰期长，药效持久,高洪志,等,.,中国新药杂志,.2007;16(22):1904-1909.,本试验在,12,名受试者采用随机自身交叉试验设计，单剂量静脉滴注盐酸米诺环素，用药剂量分别为,50,、,100,、,200mg,，观察给药后,3,、,12,、,24 h,后血药浓度。提示本药每日给药剂量为,200mg,，,qd,；,或,100mg,bid,，,ql2h,。,静脉滴注盐酸米诺环素的平均药时曲线,时间,(,小时,),血药浓度ug,mL,-1,米诺环素半衰期长，,200mg,给药,24,小时后血药浓度仍可达1ug,mL,-1,，药效持久,20,玫满,治疗痤疮临床有效率高,李宏峡,.,中华现代临床医学杂志,.2004,；,2(7A):1035.,治疗结果,(%),一项对,2002,年,5,月至,2003,年,4,月就诊的,73,例痤疮患者进行的研究，患者每日口服盐酸米诺环素胶囊,150mg,，分,3,次服用，连续服药,4,周，于服药,2,周、,4,周和停药,2,周后进行观察，记录皮损的变化情况,玫满,临床疗效优异，完成疗程后痊愈率达到,79.4%,用药,2,周,用药,4,周,停药后,2,周,21,不同系统不良反应,罕见不良反应,(,发生率：,0.01%,且,0.1%),血液淋巴系统异常,嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少,耳与迷路异常,听力损害、耳鸣,胃肠道系统异常,腹泻、恶心、口腔炎、牙齿变色,(,包括成人牙齿变色,),、呕吐,肝胆系统异常,肝酶升高、肝炎,免疫系统异常,过敏性,/,过敏性样反应,(,包括休克,),、包括致命性的,代谢和营养异常,厌食,肌肉、结缔组织和骨骼系统异常,关节痛、狼疮样综合症、肌痛,神经系统异常,头痛、感觉迟钝、感觉异常、脑假瘤、眩晕,肾及泌尿系统异常,血尿素氮,(BUN),升高,呼吸、胸和纵隔异常,咳嗽、呼吸困难,皮肤及皮下组织异常,脱发、多形性红斑、结节性红斑、固定性药疹；皮肤着色过度、光敏反应、搔痒、皮疹、荨麻疹,玫满,具有良好的安全性,玫满,不良反应发生率低：常见不良反应为头晕，发生率,1%,；不常见不良反应为发热，发生率,0.1%,，且,1%,；其他不良反应罕见,玫满,产片说明书,.,22,米诺环素的用药剂量及疗程推荐,1.,玫满,产品说明书,.,2.,中国医师协会皮肤科医师分会专家组,.,临床皮肤科杂志,.2008;37(5):339-342.,玫满,说明书建议的用法用量，成人首次剂量 为,0.2g,口服，以后每,12,或,24,小时再服用,0.1g,，寻常性痤疮每次,50mg,，一日,2,次，,6,周为一疗程,1,中国痤疮指南,推荐使用米诺环素对痤疮进行足疗程治疗，疗程,6-12,周，避免间断使用,2,不可无原则地加大剂量或延长疗程。治疗,2-3,周无疗效要及时停药或换药,2,用量,疗程,替加环素,:,第一个甘氨酰环素类抗生素,甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在,D,环的第,9,位置上连接了一个甘氨酰氨基,此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，,又能对抗四环素类药物的耐药性机制,米诺环素衍生物,在,9,位上增加甘氨酰氨基,药代动力学特性分布,替加环素广泛分布于身体各组织,替加环素的稳定状态分布容积约为,500-700,升,(7,至,9 L/kg),，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织,根据临床研究观察,(0.1,至,1.0 g/mL),，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为,71%,至,89%,Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,药代动力学特性代谢和排泄,代谢,替加环素在体内并不经过广泛的代谢,在接受,14,C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要,14,C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%,排泄,双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄,总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄,代谢产物没有任何活性,Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,胆汁,/,粪便,尿,其他,目前仅有静脉剂型,肝肾安全性好,约有,59%*,通过胆汁,/,粪便排泄消除,33%*,经尿液排泄,*：,8%,经其他途径排泄,肝肾双通道排泄，安全性好,肾脏安全性良好，,肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量,肝脏安全性良好，,轻中度肝功能损害患者无需调整剂量,老年患者无需调整剂量,安全性,良好,药代动力学特性抗生素后效应(PAE),替加环素为,时间依赖性,抗菌药物，并具有中至长时间的PAE,Dilip Nathwani,et al.,Int J of Antimicrobial Agents 25(2005)185192,对肺炎链球菌,PAE,为,8.9h,1,、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的,PAE,可持续,3.4-4h,，对大肠埃希菌,(,包括带有特定抗药性决定因子的菌株,),可持续,1.8-2.9h,2,、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的,PAE,持续时间极长，对肺炎链球菌为,8.9h,1,1,2,广谱覆盖G,+,菌、G,-,菌、厌氧菌和非典型病原体,广谱覆盖,G,+,菌、,G,-,菌、厌氧菌和非典型病原体,#,，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌,Gilbert DN,et al.,热病,.40,版,2011.,杨青等,.,中华检验医学杂志,.2003;26(6):342-345.,Hu F.et al.J Med Microbiol.2011.,MRSA:,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；,VRE:,耐万古霉素肠球菌；,ESBL:,超广谱内酰胺酶；,CR-AB:,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；,CRE:,耐碳青霉烯肠杆菌,#,：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率,60%,；,X,：代表临床无效、无数据或敏感率,30%,；*：替加环素对,G-,菌中铜绿假单胞菌天然耐药；,：部分基因型的,VRE,对替考拉宁敏感,广 谱,常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低,全身各系统不良事件,替加环素,(n=2514),对照组,a,(n=2307),全身,腹痛,6,4,脓肿,3,3,乏力,3,2,头痛,6,7,头痛,8,5,心血管系统,静脉炎,3,4,消化系统,腹泻,12,11,消化不良,2,2,恶心,26,13,呕吐,18,9,a.,万古霉素,/,氨曲南、亚胺培南,/,西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。,b.,替加环素治疗组患者的,LFT,异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中,替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐（偶见急性胰腺炎）,泰阁,(,注射用替加环素,),产品说明书,药物不良反应杂志,2011,年,12,月第,13,卷第,6,期,全身各系统不良事件,替加环素,(n=2514),对照组,a,(n=2307),血液和淋巴系统,贫血,4,5,代谢与营养,4,3,碱性磷酸酶水平升高,3