单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,法国免疫学家,Jean Dausset(1916-2009),诺贝尔奖获得者,Jean Dausset,HLA,的发现者,法国免疫学家让,多塞（,Jean Dausset,）于,1958,年在担任临床医生时首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗原，它们分布于人体所有有核细胞表面。,让,多塞最著名的成就是于,1958,年发现的细胞表面标记，即后称为,HLA,。因在免疫学方面的突出贡献，,1980,年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖,。,第八章,主要组织相容性复合体 及其编码分子,主要组织相容性复合体,(major histocompatibility complex),MHC,位于,同一染色体,片段上的、,紧密连锁,的、编码,主要组织相容性抗原,的,基因群,基本概念,1,、抗原：,组织相容性抗原,/,移植抗原：,代表,个体特异性,的同种抗原,主要组织相容性抗原,/MHC,分子：,机体参与排斥反应的抗原很多，其中能引起,强而迅速排斥反应,的抗原,次要组织相容性抗原：,HLA,（人类白细胞抗原）：,人类,MHC,即,HLA,基因或,HLA,基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发现，又称人类白细胞抗原,2,、基因：,MHC,：,脊椎动物,某一染色体上,编码,主要组织相容性抗原,、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组,紧密连锁,的,基因群,小鼠的,MHC,：,H-2,复合体,人的,MHC,：,HLA,复合体,3,、概念的区分：,MHC,、,H-2,复合体、,HLA,复合体,-,基因,MHC,分子、,H-2,分子、,HLA,分子,-,抗原,一、,HLA,复合体,的基因结构,HLA,类基因,HLA,类基因,HLA,类基因,HLA,复合体：是人的,MHC,，位于第,6,号染色体,短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,HLA,类,HLA,HLA,类,A,、,B,、,C,DP,、,DQ,、,DR,TAP,、,LMP,、,DM,、,DO,A,B,C,DP,DQ,DR,二、免疫功能相关基因,（一）血清补体成分编码基因,（二）抗原加工提呈相关基因,蛋白酶体,亚单位基因（,PSMB,基因）：,旧称,LMP,基因（低分子量多肽基因）,，与内源性抗原的,加工,有关,抗原加工相关转运体,（,TAP,基因,）：与内源性抗原的,运送,有关,HLA-DM,：参与对外源性抗原的加工,HLA-DO,：负向调节,DM,功能,TAP,相关蛋白基因,：参与,类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工,（三）非经典,类基因,1,、,HLA-E,可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，是,NK,细胞,C,型凝集素受体家族（,CD94/NKG2,）的专一性配体。通常和信号肽构成复合物。结合后抑制,NK,细胞的活性，,与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关,2,、,HLA-G,：分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，,在母胎耐受中发挥功能,（四）炎症相关基因,1,、肿瘤坏死因子基因家族,2,、转录调节基因或转录因子基因家族,3,、,MHC,类相关基因家族,4,、热休克蛋白家族,三、人类,MHC,的遗传特点,1,、多态性,2,、连锁不平衡,3,、单元型遗传,（,HLA,复合体,的遗传特征）,1,、多态性,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体,同一基因座位,有,两种以上基因型,，即可能编码两种以上的产物。（群体中各座位等位基因数量的变化）,多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能（一个个体中,MHC,基因座位的变化）,共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性,HLA,基因分型：采用,PCR,技术针对性地扩增相应的基因片段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种,HLA,等位基因中找出属于该个体的,12,种,、,类分子编码基因，称为,HLA,基因分型。对于寻找合适的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴定都是十分重要的。,2,、连锁不平衡,由于,HLA,复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则,某一单元型别的出现频率,应等于组成该单元各基因频率的乘积。,某些基因,比其他基因能,更多或更少地连锁在一起,，从而出现连锁不平衡,连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率,3,、单体型遗传,单体型：紧密连锁在,一条染色体上,的,HLA,各位点的基因组合,基因型：,HLA,基因在体细胞,两条染色体,上的组合,表型：某一个体,HLA,抗原特异性型别,单体型遗传：,第二节,HLA,分子的结构与分布,一、,HLA,的分布,HLA,类分子,：,广泛分布于,所有有核细胞,及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达,HLA,类分子：,仅表达于,淋巴组织中的某些细胞表面,，如,APC,细胞、胸腺上皮细胞和活化的,T,细胞表面,HLA,类分子,HLA,类分子,HLA-I,类分子由,链,和,2m,非共价结合组成,HLA-II,类分子由,链,和,链,组成的异源二聚体（糖蛋白）,分为胞外区、跨膜区和胞内区,分为胞外区、跨膜区和胞内区,链的胞外区有,1,、,2,、,3,三个结构域,胞外区各有两个结构域（,1/2,、,1/2,）,1,和,2,组成肽结合区（,结合抗原肽,）,1,和,1,组成肽结合区（,结合抗原肽,）,3,和,2m,组成免疫球蛋白样区,2,和,2,组成免疫球蛋白样区,3,和,T,细胞表面的,CD8,分子,结合,2,和,T,细胞表面的,CD4,分子,结合,1,2,3,2m,HLA,类分子,1,2,1,2,HLA,类分子,二、,结构,组成,分区,结构域,HLA,类基因,A,、,B,、,C,HLA,类基因,15,号染色体,HLA,类分子,HLA,类分子,HLA,类基因,（,DP,、,DQ,、,DR,）,HLA,类,HLA,HLA,类,链,链,链,6,号染色体,A,B,C,DP,DQ,DR,结合,CD8,分子,抗原结合槽,HLA,类分子,三、,MHC,分子和抗原肽的相互作用,结合,CD8,分子,抗原结合槽,HLA,类分子,抗原结合槽,（,HLA,类分子,）,由,1,和,2,结构域组成的肽结合区,结合、递呈,内源性抗原,肽给,CD8,+,T,细胞（,TCR,）,由,2,个,螺旋,和,8,个,片层,组成,两端呈封闭状态,容纳,8,10,个氨基酸,残基组成的抗原肽,多态性区：决定,HLA,类分子多态性的主要部位,1,和,1,结构域组成的肽结合区,结合、递呈,外源性抗原,肽给,CD4,+,T,细胞（,TCR,）,由,2,个,螺旋,和,8,个,片层,组成,两端呈,开放结构,容纳,13,17,个,氨基酸残基组成的多肽,多态性区：决定,HLA,类分子多态性的主要部位（,1,）,抗原结合槽,（,HLA,类分子,）,抗原肽与,HLA,类分子,的结合,抗原肽与,HLA,类分子,的结合,四、,MHC,的生物学功能,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,参与抗原提呈,HLA-I,类分子：,内源性抗原,的递呈分子（,CD8+T,细胞,）,HLA-II,类分子：,外源性抗原,的递呈分子（,CD4+T,细胞,）,约束限制免疫细胞间的相互作用,MHC,限制性,：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的,MHC,分子,参与,T,细胞发育,是疾病易感性个体差异的主要决定者,参与构成种群基因结构的异质性,病毒抗原,/,肿瘤抗原,蛋白酶体,抗原肽,(810,氨基酸,),TAP,MHC,类分子,内质网,高尔基体,APC,细胞膜表面,抗原肽：,MHC,类复合物,内源性抗原的加工与提呈,APC,细胞膜表面,高尔基体,内质网,抗原肽：,MHC,类复合物,抗原肽,(1317,氨基酸,),吞噬小体,外来蛋白质,/,微生物,外源性抗原的加工与提呈,MHC,CD8,MHC,CD4,（二）作为调节分子参与固有免疫应答,1,、经典的,类基因为补体成分编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生,2,、非经典的,类基因和,MICA,基因产物可调节,NK,细胞和部分杀伤细胞的活性,3,、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应急反应中发挥作用,第三节,HLA,与疾病,HLA,与器官移植,HLA,分子的异常表达和临床疾病,HLA,与疾病的关联,1,、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分,2,、与疾病关联的原发成分,3,、,HLA,和疾病关联的机制,HLA,与亲子鉴定和法医学,引起输血反应,亲子鉴定,DNA,检测发现串子案,所谓亲子关系鉴定是通过人类遗传基因分析及现代化的,DNA,检验技术来判断父母与子女是否亲生关系。近年来，亲子鉴定逐步成为了重要的公证证明。,37,岁的张先生，有个,12,岁的儿子小庆。一个周末，小庆将好朋友小文邀回家一起做作业。张先生一见到小文，就暗暗吃了一惊：这小孩子长得怎么这么像我啊，脸圆中带方，鼻子大耳朵小，甚至写字握笔的姿势以及身上那种斯文的气质，也和自己很接近。而再看看自己的儿子小庆，反而越来越觉得哪里都和自己不像。,小文家住在隔壁的村庄里，父亲姓李，和自己儿子都是同一天中午在镇上的医院里出生的！知道这些，最终有一天，两对夫妻一起带着两个孩子来到了江苏省人民医院亲子鉴定中心。两个鉴定小组，分两次对两个孩子的真正归属作了鉴定，最后的结果均一致肯定了张先生的猜测，即小文为张家夫妇所亲生，小庆则是李家夫妇的真正骨肉！,问题：,1,、,HLA,基因在哪里？有什么遗传特点？,2,、,HLA,抗原可分为几类？各有什么特点和作用？,3,、近年来，各种原因导致亲子鉴定的需求在增加，亲子鉴定也逐步成为累重要的公证证明，,HLA,为什么能作为亲子鉴定的依据？,作 业,1,、,MHC,、,HLA,、,PSMB,、,TAP,、,MHC,限制性、,HLA,基因分型,2,、经典的,HLA,类基因和,类基因各包括哪几个重要的基因座位（亚区）？,3,、人类,MHC,有哪些遗传特点。,4,、比较,HLA-,类分子与,HLA-,类分子的结构、组织分布与功能特点。,5,、简述,HLA,的主要生物学功能。,6,、,HLA,在医学中有何意义？（思考题）,