单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,制作人：,07,瞿仲威,氯氮平口腔崩解片,口腔崩解片剂型的速释药物,定 义,definition,口腔崩解片（,orally disintegrating tablets,，简称,ODT,）一般指不需用水或只需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力药物即可人胃起效的片剂。,患者,ODTs,（优点）,吞咽困难的患者（如食道癌患者，癌症化疗后恶心呕吐患者）,生物利用度高,，可降低用药剂量，且剂量准确，,安全,患者不主动或不配合情况下用药（如精神病患者）,服用方便，可自己给药，患者,依从性,好,幼儿、老人、卧床体位难变动患者（如严重伤残病人）,对消化道黏膜,刺激性小,，减少药物刺激引起的不良反应,缺水条件下患者用药（如不许进水患者）,携带方便，,易服用,急救药品或须迅速起效的药品（如晕动症患者）,可经口腔黏膜吸收，,吸收快，,可用于,急救,口崩片的发展必要性,原、辅料选择,崩解剂,原、辅料选择,矫味剂,矫味剂分类,具体试剂,使用情况,增香剂,香草醛、柠檬油酪酸、乳酸丁醋、及其他芳香型脂类、醇类等,对于,苦臭味一般,的,ODT,，可通过常规,矫味剂,的添加来改善，如单纯加入适量的甜味剂和增香剂，对于,一些臭味或苦味较大,的药物，仅仅加入甜味剂和增香剂等矫味剂不足以改善口感，这就需要对药物进行,微囊化或包衣处理,。,甜味剂,天然糖、糖精钠、,甜蜜素、,阿斯帕坦等,酸味剂,枸橼酸、酒石酸、,苹果酸、,抗坏血酸等,蔽味剂,黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、西黄蔷胶、盖它胶、阿拉伯树胶等,制备工艺,传统技术,新型技术,冷冻干燥法,固态溶液技术,喷雾干燥法,预处理技术,模制法,微囊化技术,直接压片,闪流技术,湿法制粒压片,纳米结晶技术,制备工艺,主要制备工艺过程,优、缺点,冷冻干燥,法,将不溶性药物同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻固化，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。,优点,：崩解迅速、口感良好；,缺点,：产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，较难保持片剂的完整性，且冷冻干燥技术成本相对较高,模制法,将以水或乙醇等溶剂润湿的含活性成分的粉末混合物置入模盘形成湿润团块，然后低压下干燥制得,优点,：快速崩解且味道有所改善；,缺点,：机械强度低，在制备过程中可增加片剂硬度，但通常导致其溶出速率下降,制备工艺,主要制备工艺过程,优、缺点,喷雾干燥,压片法,将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，加入药物、崩解剂、矫味剂等混匀后直接压片,优点,：强度大，完整性好；,缺点,：药物选择有一定范围，辅料范围有限，而且工艺较复杂,直接压片法,将有效成分和适宜的辅料的混合物直接加压而成，不需经过湿颗粒或干颗粒处理过程,优点,：工艺简便；,缺点,：受辅料的流动性、可压性等影响较大，对辅料要求较高,湿法制粒,压片法,湿法制粒压片适用于那些可压性或流动性差而不能直接压片的药物，选用合适的辅料制粒再进行压片,优点,：主药流动性差、剂量较大时可用；,缺点,：制粒方式对崩解时间影响很大,直接压片难：,对物料流动性要求较高,包装难：,少量水气，即可能出现头、麻面、软化等质量问题,崩解控制难：,成型性与崩解性控制,质量控制难：,效期内质量稳定,药物口感问题：,不良气味、苦味或刺激性,口内崩解片的难点,部分已上市的口崩片,氯氮平口腔崩解片适应症,功能主治,：,用于治疗难治性精神分裂症。,适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。,可以减轻与精神分裂症有关的情感症状,(,如：抑郁、负罪感、焦虑,),。,也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。,药物基本性质,主要成份：主要成份为氯氮平。,性状：本品为淡黄色片。,贮藏：遮光，密封保存。,禁忌：严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。,氯氮平口腔崩解片的研制,处方：,氯氮平,25g,主药,20,微晶纤维素,(,Avicel,pH-101)41g,崩解剂、填充剂,32,8,直接压片用乳糖,41g,填充剂,32,8,交联羧甲基纤维素钠,8,75g,崩解剂,7,O,阿斯巴甜,3,1g,甜味剂,2,5,甜橙香精,1,25g,芳香剂,1,O,硬脂酸镁,1,9g,润滑剂,1,5,微粉硅胶,3,1g,助流剂,2,5,据文献报道，口腔崩解片中常用的崩解剂有超级崩解剂如玉米淀粉或改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯毗咯烷酮等。分别选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠作崩解剂，用量均为,7,5,，压片后检测崩解时限。,结果表明，使用交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂时，药物崩解时限无明显区别，而使用羧甲基淀粉钠为崩解剂时崩解时间较长。因此崩解剂从交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中进一步选择。,1,、,崩解时限,(1),装置：一段一端开口，长,5cm,的塑料管,I(,用一段,10ml,塑料注射器即可,),，；一段两端开口的塑料管,II(,用一段,5ml,塑料注射器即可,),，其长度略高于,I,，外径略小于,I,的内径，一端用,28,目筛网封住。,(2),检查法：取供试品,1,片，置于筛网上，浸入装有,2ml,水,(37,1),的塑料管,I,中，静置,40,秒,(,肉眼观察已完全崩解,),，轻轻提起塑料管,II,，由于水的表面张力，部分粉末不能通过筛网，上下轻轻移动塑料管,II,，,20,秒内,(,加静置时间共,1,分钟,),应全部通过,28,目筛。,质量检查,崩解时限,由于崩解剂易受湿度影响，在保证崩解速度的前提下，还要求较好的片剂外观。将分别含两种崩解剂制备的崩解片于,RH92,5,条件下放置，通过高湿试验考察不同崩解剂对稳定性的影响。结果表明，高湿,lO,天后，含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解片由于吸湿变疏松，表面粗糙，且吸湿增重,9,6,(n=10),：而含交联羧甲基纤维素钠的崩解片的外观变化较小，吸湿增重为,5,1,(n=10),。因此选用交联羧甲基纤维素钠作崩解剂。,微晶纤维素,为白色或微带黄色的粉末，无臭、无味，不溶于水、稀酸、有机溶剂，压缩时借氢键结合，体现为较好的可压性，并能吸水膨胀，含量达,20,以上时，有较好的崩解作用。,乳糖,为白色结晶性粉末，能溶于水，性质稳定，与大多数药物不发生反应，无吸湿性，压成的片剂光洁美观，释放药物较快，对主药含量测定的影响小，是片剂较理想的填充剂。,微粉硅胶,是良好的助流剂，是无臭无味的白色粉末，亲水性强，用量在,1,以上时，可加速片剂的崩解，有利于药物吸收。但单独使用时压片有崩片现象。,硬脂酸镁,为白色、细腻的粉末，润滑性强，具有良好的附着性，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用广，加入一定量硬脂酸镁可改善压片情况。因此本品润滑剂选用微粉硅胶、硬脂酸镁同时使用。,口腔崩解片生产常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能。本实验采用,粉末直接压片技术,，经过处方和工艺的考察，制备的氯氮平口腔崩解片色泽均匀、含量准确、崩解迅速，成品质量稳定，重现性好。,操作要点,1,、原辅料要充分混匀。,2,、压片过程中应控制片重差异和硬度。,影响因素实验,光照试验：将氯氮平口腔崩解片置于玻璃容器内，在,4500Lx,的光照强度下放置，保证样品充分接受光照，持续,10,天，分别在,O,天、,5,天、,10,天取样，考察样品稳定性。,高温试验：将供试品除去外包装，置于电热恒温培养箱中，保持温度,60,，并在,0,天、,5,天、,1 O,天取样，考察样品稳定性。,高湿试验：将供试品除去外包装，敞口置于生化培养箱中，在,25,条件下，相对湿度为,92,5,(,饱和,KN03,溶液,),放置,10,天，分别于,0,天、,5,天、,10,天取样，检测样品稳定性。,影响因素实验结果,氯氮平口腔崩解片样品暴露在强光、高温和高湿下，溶出度、有关物质和标示量均无明显变化；只是在高湿条件下放置,10,天后的样品由于吸湿变得较疏松并吸湿增重，因此口崩片应在干燥条件下保存。,药代动力学,口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约,50%,60%,，有肝脏首过效应。服药后,3.2,小时,(1,4,小时,),达血浆峰浓度，消除半衰期,(t1/2),平均,9,小时,(3.6,14.3,小时,),，表观分布容积,(Vd)4.04,13.78L/kg,，组织结合率高。经肝脏代谢，,80%,以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有,N-,去甲基氯氮平、氯氮平的,N-,氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。,优点,处方中适当加入矫味剂或掩盖不良气味的辅料，口感好，无砂砾感,;,服用方便，不需要水几十秒内即可在口内崩解分散成细粉，随着人的自主不自主的吞咽动作短时间内到达胃，起效快，尤其适用于对标准治疗不响应的病情严重的精神分裂症患者；,消化道粘膜刺激作用小，口崩片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用。,不良反应,1,镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、呕吐、口干、体位性低血压，体温升高。,2,食欲增加和体重增加。,3,引起脑电图改变或癫痫发作。,4,血糖增高。,5,粒细胞缺乏症及继发性感染。,6.,较少见的有：不安与易激惹；精神错乱；视力模糊；血压升高与严重连续的头痛。这些反应都与剂量有关。,注意事项,1,出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。,2,中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。,3,治疗头,3,个月内应坚持每,1,2,周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。,4,定期检查肝功能与心电图。,5,定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。,6,用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。,7,用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。,谢谢,