,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗AF新药进展与非抗心律失常药物在AF中应用,苏州大学附一院 蒋文平,2021年4月,1.AF治疗现状,(1)AF治疗至今还是一难题,(2)AF是易复发的心律失常,AF转复后不用AAD，4年内保持窦律仅占10,即使用AAD，12月内复发者仍有50%,应用有效的AAD，4年内保持窦律仅占30,(3)尚无理想的抗AF药物,因促心律失常，不能长期应用,因复发率高，难长期治疗,因心内外毒性反响，而不能长期应用,(4)导管消融只是治疗AF的极小局部，且需屡次消融,(5)AF治疗仍将是今后研究的主要方向,2.探索新的药物或新的治疗思路,(1)开发多通道阻滞剂，增加抗AF疗效,(2)开发选择性心房通道阻滞剂，减少心室的促心律失常反响,(3)探索非AAD的抗AF效果，改善或延缓心房重构,(4)加强根底疾病的治疗，减少新发AF，AF上游治疗,AF多数继发于某些器质性心脏病,(高血压、冠心病、心衰、瓣膜病),3.多通道阻滞剂 受胺碘酮启发,药物,作用机制,优点,参考资料,Drondarone,不含碘苯呋胺衍生物,阻滞Na,+,、K,+,、Ca,2+,、,受体已进入临床应用,未见甲状腺肺毒性,未见TdP,Eur.H.J,2003:24:1481-87,KB130015,另一胺碘酮衍生物(含碘),抑制Na,+,、K,+,、Ca,2+,，,受体也抑制I,KACh,、I,K.ATP,，抑制甲状腺功能,与胺碘酮作用相似,J pharmacol,EXP Ther.,2006:316:162-168,SSR147944,另dronedarone衍生物,电生理覆盖-类药物,临床试验中(CORYEE试验),AF模型，作用强于或等于胺碘酮,www Clinicaltrials,Gov.2006,Azimilide,阻滞I,kr,、I,ks,TdP发生少,抗AF/AFL强,远期应用，未见死亡率,Am.Heart J,2006:151:1043-49,Tedisamil,阻滞I,to,、I,kATP,、I,kr,、I,ks,、,I,kur,延长QT，能诱发TdP,静注能复律,JACC,2004:44:99-104,4.选择性心房通道阻滞剂 减少心室促心律失常,药物,作用机制,优点,参考资料,RSD 1235,阻滞I,kur,、I,to,频率依赖阻滞I,Na,延长房肌ERP、QT无影响,静注复律61,(对照5),JACC 2004:44:,2355-61,AVE0118,阻滞I,kur,、I,to,、I,k.Ach,延长房肌ERP、QT无影响,作用强于Dofetilide,Circulartion 2004,110:1717-24,AZD 7009,阻滞I,kr,、I,kur,、I,to,、I,Na,心房肌ERP延长心室肌,(33%vs 17%),QTc延长4080ms,静注复律70,(对照0),Heart Rhythm,2006:3:1321-31,5.AF中ACEI/ARB的应用,(1)在AF治疗中已用过的ACEI/ARB,ACEI：Enalapril，Lisinopril，Captopril，Trandopril,Perindopril,ARB：Candesartan，irbsartan，Valsartan，Losartan,Telmisartan,(2)应用定位,减少新发AF，预防复发,用于高心病、LVH、MI、HF中AF预防,AF复律后二级预防,6.ACEI/ARBs降低AF风险,(1)ACEIs和ARBs降低AF风险28(CI 15-40%)p=0.01,(2)ACEIs降低AF风险 28(p=0.01),ARBs降低AF风险 29(p=0.0002),(3)对HF患者最有效，AF风险降低44(p=0.007),(4)复律后降低AF复发也有较大作用，AF风险降低48,(CI 21-65),(JACC 2005；45:1832-39),7.ACEI预防AF机制,(1)AT 促进心房纤维组织增生房内传导障碍AF,AT 降低胶原酶活性,纤维组织增生,AT 激活促细胞分裂激活剂蛋白激酶,快速起搏心房一周，心房纤维组织含量进行性升高,(2)AF者心房肌ACE表达上升,(3)AT 激活I,Ca-L,，增加细胞内Ca,2+,，缩短房肌ERP，有助于,建立折返,ACEI延缓和抑制心房结构和功能重构，预防AF可能是独立的,作用，来自抑制心房RAS活性,(Eur.Heart J 2007 Suppl 9E:E25-E29),8.ARB预防AF机制,(1)心脏80-90的AT 来自非ACE途径，因此ACEI不能完,善抑制RAS活性,(2)ARB(Candesartan)能预防AT 引起的ERP缩短，能减,少快速起搏引起纤维组织增生,ARB降低型胶原合成，增加型胶原的降解,(3)ARB(irbesartan)减少AF复发，来自电重构改善，逆转生,生理变化，包括心房肌不应期和异常肺V 电活性,(4)ARB(Losartan)能有效地中止AT 诱导的细胞内钙升高，,抑制整流性钾流而延长APD,(Am J 2006:97:921-925),9.ACEI/ARB加强胺碘酮预防AF作用,(1)单用胺碘酮一年AF复发率41,(2)Losartan胺碘酮一年内AF复发率19(p=0.006),(3)Perindopril+胺碘酮一年内复发率24(p=0.04),(Eur Heart J 2006:27:1841-46),10.他汀降低AF发生率,术前6天口服 atorvastatin 40mg/d,治疗组术后AF 35,抚慰剂组术后AF 57%,他汀降低CRP峰值,(ACC 55th.Annual meeting),11.胰岛素降低新发AF,糖尿病HF者应用胰岛素治疗,新发AF比对照组降低19(p=0.01),(JACC 2006:47，Suppl A:10A),12.,阻滞剂维持窦律,(1),阻滞剂在维持窦律中未受重视,(2)阻滞剂不能复律，但对已复律者应用阻滞剂能减少,复发,(3)HF、AMI、高心病、心脏手术者应用阻滞剂能减少,新发AF,(4)因此阻滞剂能减少AF发病和复发，又能控制HR是AF,治疗中重要药物,(Eur.Heart J 2004:25:1341-62),总 结,(1)AF是需治疗的心律失常，但无治疗良策,(2)消融只治疗了极少数AF，且需屡次消融，术后仍需药,物治疗,(3)已有的AAD保持一年内不复发，不及半数，且有心内、,心外的不良反响,(4)开发新型抗心律失常药物，实属必要,多通道阻滞剂、选择性作用于心房通道阻滞剂，已经临,床试用,(5)AF应按指南选用AAD，ACEI/ARB、阻滞剂、他汀类,等能协助AAD减少复发,