,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战,Seminar,导师：,报告人：张德蒙,马小军 研究员,刘袖洞 教授,肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战Seminar导师：报告人,美国,国家癌症法,40,周年,抗癌挑战巨大,18,个月，,23,公斤,肿瘤疯长无度,免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？,美国 国家癌症法40周年18个月，23公斤免疫系统在肿瘤,主要内容,一,肿瘤,免疫,监视假说,二,肿瘤,免疫编辑,过程,三,人体中的免疫编辑,四 展望,主要内容一 肿瘤免疫监视假说二 肿瘤免疫编辑过程三 人,1900s,无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少,Paul Ehrlich,首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍,一 肿瘤免疫监视假说,开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究,1,肿瘤免疫学的开端,1900s无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少Paul E,Burnet and Thomas,提出假说,1960s-1970s,免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现,动物实验结果与假说不符：,免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别,2,肿瘤免疫监视假说的提出,切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失；,裸鼠中存在,天然杀伤细胞,(NK,细胞,),；,所用小鼠可高效催化,MAC,至致瘤结构,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,22:329360,Burnet FM,1970,Prog.Exp.Tumor Res,.13:127,质疑,Burnet and Thomas提出假说1960s-197,1990s,免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现,3,肿瘤免疫监视获得肯定,肿瘤免疫监视重新被提出,免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素,合成或功能基因缺陷,肿瘤风险,-,干扰素抗肿瘤作用,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,22:329360,A.S.Dighe,R.D.Schreiber,1994,Immunity,1:447-456,1990s免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现3,注射细胞因子、免疫细胞激因子,:IL-12,、,-GalCer,免疫缺陷：肿瘤发生率,免疫增强：肿瘤发生率,3,肿瘤免疫监视获得肯定,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,22:329360,RAG-1,-/-,RAG-2,-/-,SCID,TCR,-/-,J281,-/-,Anti-NK1.1,Anti-Thy1,TCR,-/-,Anti-asialo-GM1,T/B/NK,细胞,NKT,细胞,IFN-,Pfp,IL-12,TRAIL,IFNGR1,GM-CSF,STAT1,-/-,IFNGR1,-/-,IFN-,-/-,pfp,-/-,TRAIL,-/-,IL-12p40,-/-,免疫细胞缺陷,免疫分子缺陷,注射细胞因子、免疫细胞激因子:IL-12、-GalCer,免疫重塑,2002 Schreiber,和,Dunn,等提出肿瘤免疫编辑,清除期、均衡期、逃逸期,免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？,免疫系统,双重作用,免疫监视,长期免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展,4.,免疫监视理论的局限性,Dunn GP,2002,Nat.Immunol,11:991-998,Douglas Hanahan,2011,Cell,114:646-674,免疫编辑,三阶段,识别并摧毁变异细胞,成瘤鼠比率,致癌原诱导后时间,免疫缺陷鼠,免疫正常鼠,免疫重塑2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免,二 肿瘤免疫编辑过程,1,免疫清除,3,免疫逃逸,2,免疫均衡,二 肿瘤免疫编辑过程1 免疫清除3 免疫逃逸2 免疫均衡,1,免疫清除,免疫监视理论的完善,先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤,血管生成,组织浸润,DAMPs,释放,(1),先天免疫系统的激活,HMGB1,透明质酸,先天免疫响应,NK,、,Mac,、,T,细胞聚集,免疫识别,NKG2D,受体,-,干扰素释放,Douglas Hanahan,2011,Cell,114:646-674,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,22:329360,1 免疫清除免疫监视理论的完善先天免疫和获得免疫共同作用消除,1,免疫清除,(2),先天免疫过程的放大,正反馈调节,-,干扰素正反馈调节,NK,、,T,细胞激活,-,干扰素富集,先天免疫加剧,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,2004.22:329360,Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,1 免疫清除(2)先天免疫过程的放大正反馈调节-干扰,1,免疫清除,(3),肿瘤特异性免疫响应,-,获得性免疫的激活,DC,细胞激活,DC-NK,相互激活,Gerosa F,J.,2002,Exp.Med,195:327-333,环境细胞因子,获得肿瘤抗原,Th1,细胞激活,肿瘤细胞残骸,肿瘤抗原复合物,CD8,+,CTL,分化,肿瘤,特异性,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,22:329360,1 免疫清除(3)肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活DC,1,免疫清除,(4),肿瘤细胞的彻底清除,淋巴细胞归巢,-,干扰素,Th1,CTL,清除肿瘤细胞,IL2,IL15,-,干扰素,提供靶点,分泌,维持活性,Lloyd J.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.,2004.22:329360,1 免疫清除(4)肿瘤细胞的彻底清除淋巴细胞归巢-干扰素,1,免疫清除,先天免疫与获得性免疫系统共同作用,长期过程，可能不断重复,尚未在体内直接观测到,可成为肿瘤发展的终点,肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束,1 免疫清除先天免疫与获得性免疫系统共同作用长期过程，可能不,2,免疫均衡,肿瘤基因组不稳定,免疫选择压力,特异性免疫系统发挥作用,-,干扰素、,CTL,、,Th1,(1),免疫与变异的博弈,肿瘤细胞异质性,免疫原性的差异,选择进化,低免疫原性肿瘤细胞得以存活,肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤,S.Loeser et al.,2007,J.Exp.Med.,204,879,J.Eyles et al.,2010,J.Clin.Invest.,120,2030,2 免疫均衡肿瘤基因组不稳定免疫选择压力特异性免疫系统发挥作,临床肿瘤治愈,可成为肿瘤发展的第二个稳定终点,(2),均衡期的持久战,免疫编辑中时间最长的一个时期,20,年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见,一生：伴随肿瘤与免疫的平衡,可能重新回到均衡期,有肿瘤细胞存在但不会发病,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,临床肿瘤治愈可成为肿瘤发展的第二个稳定终点(2)均衡期的持,(3),均衡期存在的证据,Mark J.Smyth,Robert D.Schreiber,2007,Nature,450,:903-908,IGg,对照,CD4/CD8/IFN,抗体,时间,(,天,),肿瘤面积,鼠肿瘤发生率,76,30,16,15,29,29,12,12,13,(3)均衡期存在的证据Mark J.Smyth,Rob,(3),均衡期存在的证据,肾脏移植,恶性黑色素瘤,肾脏移植,恶性黑色素瘤,源于供体肾脏,供体患黑色素瘤并治愈,15,年复查未复发,Rona M.MacKie,2003,N.Engl.J.Med,348(6):567-568,器官移植供体限制,临床治愈：回到均衡期,组织配型,(3)均衡期存在的证据肾脏移植恶性黑色素瘤肾脏移植恶性,3,免疫逃逸,均衡期,逃逸期,免疫逃逸两方面原因,肿瘤细胞发生改变,肿瘤免疫微环境发生改变,肿瘤细胞遗传不稳定,免疫选择压力,抗原凋变,协同刺激因子等丢失,肿瘤免疫抑制,免疫系统衰退,免疫耐受,免疫抑制,Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,3 免疫逃逸均衡期逃逸期免疫逃逸两方面原因肿瘤细胞发生改变肿,(1),肿瘤细胞改变,抗原缺失或掩蔽,缺乏,MHC I,类分子,缺乏协同,刺激,分子,水溶抗原阻断抗体,免疫系统识别障碍,Ferrone S,2000,Adv.Immunol,.74:181273,Robert D.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,(1)肿瘤细胞改变抗原缺失或掩蔽缺乏MHC I类分子缺乏协,(2),肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,T,细胞,肿瘤细胞,Fas,FasL,肿瘤细胞高表达,Fas,凋亡通路配基，诱导,T,细胞凋亡,产生免疫抑制因子,募集免疫调节细胞,VEGF,、,TGF-,、,galectin,、,IDO,调节,T,细胞,(T,reg,),髓源抑制性细胞,(MDSCs),抑制,CTL,活性,N.Sengupta et al,2010,Pathology Research and Practice,206:1-8,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境T细胞肿瘤细胞FasFa,Hans Schreiber and Donald A.Rowley,2010,Science,330,:761-762,N.Sengupta et al,2010,Pathology Research and Practice,206:1-8,造血细胞,间充质细胞,胞外基质,肿瘤间质,吸引调节,T,细胞,干扰效应,T,细胞定向运动,FAP,+,/,-,SMA,+,间质细胞,趋化因子,SDF-1/CXCL12,中性粒细胞,基质金属蛋白酶,弹性蛋白酶,胞外基质,潜在转化生长因子,TGB-,肿瘤微环境免疫抑制,免疫抑制,(2),肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,Hans Schreiber and Donald A.R,三 人体中的免疫编辑,三 人体中的免疫编辑,三 人体中的免疫编辑,肿瘤研究的主动性：,基因敲除,免疫组分强化或削弱,肿瘤来源：,致癌原诱导肿瘤,移植肿瘤,免疫系统作用研究：,长期临床数据统计,肿瘤研究的被动性：,人与鼠作为研究对象的差异,三 人体中的免疫编辑肿瘤研究的主动性：基因敲除肿瘤来源：致癌,1,肿瘤内免疫反应影响患者预后,最有力证据！,肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关,比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期,肿瘤特异性免疫细胞浸润,IFN,、,TNF,等细胞因子存在,更高存活率,更好的预后,Galon J,Costes A,et al.,2006,Science,313:1960-1964,1 肿瘤内免疫反应影响患者预后最有力证据！肿瘤浸润性淋巴细胞,2,免疫功能不全与肿瘤高发有关,艾滋病患者,器官移植受体,先天免疫缺陷者,(1),病毒相关的肿瘤发生率,EB,病毒：淋巴瘤、鼻咽癌,疱疹病毒：卡波西氏肉瘤,HPV,：宫颈癌,结肠、肺、胰腺、肾、头颈、,内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌,(2),一些非病毒相关肿瘤发生率,Robert D.Schreiber,et