单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十六章 药物制剂新技术,第十六章 药物制剂新技术,1,学习目标,1.,掌握固体分散技术、分子包合技术的概念、类型、常用载体材料及包合材料、制备方法。,2.熟悉纳米乳与亚纳米乳制备技术、微囊与微球制备技术、纳米囊与纳米球制备技术、脂质体制备技术的概念、类型、常用制备方法。,3.了解固体分散体、包合物、纳米乳、微囊、微球、脂质体等的鉴定和质量评价方法。,学习目标,2,一、概述,固体分散技术,是将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种固体载体材料中的新技术。常用于制备速释、缓释和肠溶药物制剂。,第一节 固体分散技术,水溶性、难溶性、肠溶性,通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物,一、概述第一节 固体分散技术水溶性、难溶性、肠,3,药物,固体分散体,颗粒,片剂,胶囊,加工,药物固体分散体颗粒片剂 胶囊加工,4,固体分散体技术的目的,（1）增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度；,（2）延缓或控制药物释放，如控制药物小肠释放；,（3）延缓药物水解和氧化，增加药物稳定性；,（4）掩盖药物不良嗅味和刺激性，增加患者依从性；,（5）使液体药物固体化，减少挥发性药物挥发。,固体分散体技术的目的（1）增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，,5,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素衍生物,纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类 其他类,纤维素类(CAP、HPMCP),聚丙烯酸树脂类(、号),二、载体材料,水溶性难溶性肠溶性聚乙二醇类(PEG)聚维,6,（一）简单低共熔混合物,（二）固态溶液,（三）共沉淀物,微晶形式,分子状态,非结晶性无定形物,三、固体分散体的类型,与载体材料、药物与载体材料的比例、制备工艺有关,（一）简单低共熔混合物（二）固态溶液（三）共沉淀物微晶形式分,7,（一）熔融法,药物与载体材料混匀 加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：,由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,四、固体分散体的制备方法,（一）熔融法药物与载体材料混匀 加热至,8,（二）溶剂法（共沉淀法）,药物与载体材料共同溶于,有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时,析出,共沉淀,固体分散体,适用于对,热不稳定,或易挥发的药物,（二）溶剂法（共沉淀法）药物与载体材料共同溶于有机溶剂适用于,9,（三）溶剂-熔融法,药物溶于溶剂 直接加入熔融的,载体材料中迅速混合均匀 在剧,烈搅拌下迅速冷却成固体,注意：,药物溶液在固体分散体中所占的比例一般不超过10。制备过程中注意选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂，药物溶液与熔融载体材料必须混合均匀，以防止药物析出。,本法适用于液态药物。,（三）溶剂-熔融法 药物溶于溶剂,10,（四）溶剂,喷雾（冷冻）干燥法,药物与载体材料共溶于溶剂中,喷雾或冷冻干燥，除去溶剂,固体分散体,溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不,稳定的药物,（四）溶剂喷雾（冷冻）干燥法 药物与载体材料共溶于溶剂,11,（五）研磨法,研磨法是将药物与载体材料混合，强力持久研磨，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。,（六）双螺旋挤压法,双螺旋挤压法是将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体。,（五）研磨法,12,五、固体分散体的物相鉴定,熔点鉴定,溶解度及溶出速率,热分析法,X射线衍射法,红外光谱法,核磁共振谱法,五、固体分散体的物相鉴定 熔点鉴定,13,一、概述,分子包合物,是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的,空穴结构,内形成的分子囊，由主分子和客分子两部分组成。分子包合技术系指将小分子包嵌于分子的空穴结构内，形成包合物的技术。,第二节 分子包合技术,一、概述第二节 分子包合技术,14,制成包合物的,特点,：,溶解度增大；稳定性提高；液体药物粉末化；可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道；调节释放速率；提高药物的生物利用度；降低药物的刺激性与毒副作用。,分子包合物的分类：,（1）按结构和性质分类：,（2）按几何形状分类：,多分子包合物,单分子包合物,大分子包合物,笼状包合物,管状包合物,层状包合物,制成包合物的特点：溶解度增大；稳定性提高；液体药物粉末化；可,15,二、包合材料,淀粉经嗜碱性芽孢杆菌培养形成的612个D葡萄糖以1，4糖甙键连接的环状低聚物。,（一）环糊精,（二）环糊精衍生物,水溶性：GCYD、HPCYD、MCYD,疏水性：ECYD,二、包合材料淀粉经嗜碱性芽孢杆菌培养形成的612个D葡萄糖,16,三、分子包合技术,（一）研磨法,（二）饱和水溶液法,（三）超声法,（四）球磨法,（五）冷冻干燥法与喷雾干燥法,四、影响分子包合作用的因素,1药物的极性或缔合作用的影响,2包合作用竞争性的影响,三、分子包合技术（一）研磨法四、影响分子包合作用的因素1药,17,五、包合物的验证,1.显微镜法和电镜扫描法,2.熔点鉴定,3.溶出度法,4.紫外分光光度法,5.薄层色谱法,6.荧光光度法,7.红外分光光谱法,8.热分析法,9.X-射线衍射法,10.核磁共振法,五、包合物的验证1.显微镜法和电镜扫描法,18,一、概述,纳米乳,又称微乳，由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等制成的,粒径1100nm,的热力学稳定、各向同性、透明或半透明的均相分散体系。纳米乳分为三种类型，即水包油型纳米乳（O/W）、油包水型纳米乳（W/O）以及双连续型纳米乳（B.C）。,第三节 纳米乳与亚纳米乳制备技术,一、概述第三节 纳米乳与亚纳米乳制备技术,19,纳米乳具有以下优点：,属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心不分层；,制备工艺简单，不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一般为1100nm；,黏度低，可减少注射时的疼痛；,具有缓释和靶向作用；,可提高药物的溶解度；,可形成对药物的保护作用，减少药物在体内的酶解；,可提高胃肠道对药物的吸收，提高药物的生物利用度。,纳米乳具有以下优点：属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心不分,20,天然乳化剂：,合成乳化剂：,助乳化剂：,阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇,脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等,正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯,二、常用的乳化剂与助乳化剂,天然乳化剂：合成乳化剂：助乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、,21,乳化剂的用量：,助乳化剂：,纳米乳制备：,一般为油量的2030,插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定,1、处方确认 2、纳米乳配制,三、纳米乳的制备,（二）自微乳化,（三）修饰纳米乳,（一）纳米乳的制备,乳化剂的用量：助乳化剂：纳米乳制备：一般为油量的2030,22,1、膜稳定剂；2、混合乳化剂；3、pH值调节剂；4、等张调节剂；5、防腐剂、增稠剂,四、亚纳米乳的制备,（二）静脉注射用亚纳米乳的制备,（一）制备亚纳米乳的附加剂,五、质量评价,（一）乳滴粒径及其分布,（1）电镜法：透射电镜法；扫描电镜法,（2）激光衍射法,（二）药物的含量,（三）稳定性,1、膜稳定剂；2、混合乳化剂；3、pH值调节剂；4、等张调,23,一、概述,微囊技术,是指利用成膜材料将固体、液体或气体囊于其中，形成直径几十微米至上千微米的微小容器的技术。微囊内部装载的物料称为芯材，外部包囊的壁膜称为囊材。,微球,是将药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状实体。微囊和微球的粒径均为微米级。,第四节 微囊与微球制备技术,一、概述第四节 微囊与微球制备技术,24,药物微囊化的,目的,：,（1）有效减少囊心物对外界环境因素的影响；,（2）减少囊心物向外界的扩散或蒸发；,（3）控制囊心物的释放；,（4）掩蔽囊心物的异味和刺激；,（5）改变囊心物的物理性质、化学性质等；,（6）减少复方药物的配伍变化。,药物微囊化的目的：,25,二、囊心物与囊材,囊心物,主药：固体或液体,附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂),囊材,用于包囊所需的材料,性质稳定，有适宜的释药速度,无毒无刺激，能与药物配伍,有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物,具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性,二、囊心物与囊材囊心物,26,囊材的分类,天然高分子囊材:,明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等,半合成高分子囊材:,CMC-Na、EC、CAP、MC、HPMC,合成高分子囊材:,生物不降解：Eudragit，PVA,生物可降解：PLGA,囊材的分类天然高分子囊材:,27,三、微囊制备,化学法,界面缩聚法、原位聚合法、辐射交联法,物理机械法,喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法,物理化学法（相分离法）,单凝聚法,复凝聚法,溶剂-非溶剂法,改变温度法,液中干燥法,三、微囊制备化学法,28,单凝聚法,以一种高分子化学物为囊材（通常为明胶），加入凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药微囊。,原理：,凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水,过程可逆，但交联后不可逆,单凝聚法以一种高分子化学物为囊材（通常为明胶），加入凝聚剂使,29,单凝聚法制备工艺,固体或液体药物,3%5%明胶溶液,混浊液（或乳浊液）,调节适宜的pH值,加入凝聚剂,凝聚囊,加入稀释液,T，V，C,沉降囊,加入交联剂,固化囊,洗涤，干燥,微囊,单凝聚法制备工艺固体或液体药物3%5%明胶溶液混浊液（或乳,30,复凝聚法,利用两种聚合物在不同pH时，电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法。,常用阿拉伯胶和明胶作囊材,原理：,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂，再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷），用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。,复凝聚法利用两种聚合物在不同pH时，电荷的变化(生成相反的电,31,四、微球制备,（一）明胶微球物理机械法,（二）白蛋白微球,（三）淀粉微球,（四）聚酯类微球,（五）磁性微球,（六）修饰的微球,四、微球制备,32,五、影响微囊、微球粒径的因素,1囊心物大小,2囊材用量,3制备方法,4制备温度,5搅拌速率,6附加剂浓度,7囊材相粘度,六、微囊、微球的质量评价,形态、粒径及其分布,药物含量,药物的载药量与包封率,药物的释放速率,有机溶剂残留量,五、影响微囊、微球粒径的因素 六、微囊、微球的,33,一、概述,纳米粒,是药物溶解、包裹或吸附在高分子骨架实体上，制成的粒径在,11000nm,的粒子。纳米粒可分为骨架实体型的,纳米球,和膜壳药库型的,纳米囊,。,第五节 纳米囊与纳米球的制备技术,一、概述第五节 纳米囊与纳米球的制备技术,34,二、纳米囊与纳米球的制备方法,（一）乳化聚合法,（二）天然高分子凝聚法,（三）液中干燥法,（四）自动乳化法,三、固体脂质纳米球的制备,（一）熔融,匀化法,（二）冷却,匀化法,（三）纳米乳法,四、磁性纳米球的制备,二、纳米囊与纳米球的制备方法（一）乳化聚合法 三,35,五、纳米球的修饰,（一）长循环纳米球,（二）免疫纳米球,六、影响纳米囊和纳米球的包封率、收率及载药量的因素,（一）制备工艺和附加剂,（二）纳米囊（球）表面电性,（三）介质的pH值和离子强度,五、纳米球的修饰（一）长循环纳米球 六、影响纳米囊和纳米球,36,七、纳米囊与纳米球的稳定性,（一）灭菌,（二）贮存,（三）冷冻干燥,八、纳米囊与纳米球的质量评定,1形态、粒径及其分布,2再分散性,3包封率与渗漏率,4突释效应,5有机溶剂残留量,七、纳米囊与纳米球的稳定性（一）灭菌 八、纳米囊与,37,一、概述,脂质体,是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。,脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体。,第六节 脂