,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,研究特点,工艺路线的设计和选择,概述,品种多，更新快，生产工艺复杂；,原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；,产品质量要求严格，基本采用,间歇生产,方式；,三废多，且成分复杂，严重危害环境。,化学制药工艺学是研究药物,合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化,的一般途径和方法的一门科学。,研究特点 工艺路线的设计和选择概述 品种多，更新快，生产工艺,1,研究内容,工艺路线的设计和选择,概述,分析化学,有机化学,物理化学,药物化学,化工过程与设备,有机合成化学,化学制药,工艺学,研究内容 工艺路线的设计和选择概述分析化学有机化学物理化学药,2,研究内容,工艺路线的设计和选择,概述,化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。,化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。,中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。,“,三废,”,防治,研究内容 工艺路线的设计和选择概述 化学制药工艺路线的设计和,3,基本概念,全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一,系列,化学,合成和,物理,处理过程制得。,半合成：由,已知,具有一定基本结构的,天然产物,经,化学改造,和物,理处理过程制得。,工艺路线的设计和选择,概述,基本概念 全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料,4,基本概念,药物工艺路线,通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物,的工艺路线或技术路线。,药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的,技术先进性和经济合理性，是衡量,生产技术高低的尺度,。,工艺路线的设计和选择,概述,一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径,参见课本,P22,基本概念 药物工艺路线通常将具有工业生产价值的合成途径，称,5,理想的药物工艺路线标准,化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线,要简短；,需要的原辅材料少而易得，量足；,中间体易纯化，质量可控，可连续操作；,可在易于控制的条件下制备，安全无毒；,设备要求不苛刻；,三废少，易于治理；,操作简便，经分离易于达到药用标准；,收率最佳，成本最低，经济效益最好。,工艺路线的设计和选择,概述,参见课本,P26,理想的药物工艺路线标准化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物,6,药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序,经过筛选，发现先导化合物，合成一系列的目标化合物，优选出最,佳的有效的化合物。,当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧,生产研究，确定生产规模，确定生产路线。,先导化合物：创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，,人们不能,凭空,想象设计新型化合物，而是以,活性化合物,为样板进行,改造、修饰而得，这一样板化合物就叫先导化合物。,对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动,力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型等药剂学的研究。,特点：该阶段只讲速度，忽略经济。,工艺路线的设计和选择,概述,药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序 经过筛选，发现先导化,7,写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）,药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：,必须先对类似的化合物进行国内外,文献资料的调查和研究,工作。,优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。,工艺路线的设计和选择,概述,写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药,8,第二章 化学制药工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计和选择,第一节 概述,第二节 化学制药工艺路线的设计,第三节 化学制药工艺路线的评价与选择,第二章 化学制药工艺路线的设计和选择工艺路线的设计和选择第一,9,研究对象,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,即将上市的新药,在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（,investigational new drug,，,IND,）新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当,IND,在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的,工业化、最优化和降低生产成本,放在首位。,研究对象 工艺路线的设计和选择工艺路线的设计 即将上市的新药,10,研究对象,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,即将上市的新药,专利即将到期的药物,药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。,产量大、应用广泛的药物,某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,研究对象 工艺路线的设计和选择工艺路线的设计 即将上市的新药,11,药物结构剖析的方法,在设计药物的合成路线时，,首先应从剖析药物的化学结构入手,，,然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。,药物剖析的方法：,1,）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清,主环与侧链，基本骨架与功能基团,，进而弄清这功能基,以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,药物结构剖析的方法 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药,12,2,）研究分子中各部分的结合情况，找出,易拆键,部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的,连接点,以及与杂原子或极性功能基的连接部位。,如：,C,O,、,C,S,、,C,N,键等。,3,）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；,如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为,原料合成；,基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化,合物为原料，例如,吡啶,，但大部分需要采用缩合或者环合的方,式合成。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,药物结构剖析的方法,2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位,13,4,）功能基的引入、变换、消除与保护；,5,）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,药物结构剖析的方法,4）功能基的引入、变换、消除与保护；工艺路线的设计和选择工艺,14,工艺路线设计的主要方法,类型反应法,分子对称法,追溯求源法,模拟类推法,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,工艺路线设计的主要方法 类型反应法工艺路线的设计和选择工,15,1,、追溯求源法,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,追溯求源法：从药物分子的,化学结构出发,，将其化学合成过程一步一步地,逆向推导,进行,追溯寻源,的方法，也称倒推法。,首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止,。,1、追溯求源法 工艺路线的设计和选择工艺路线的设计 追,16,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,药物分子中具有,C,N,，,CS,，,CO,等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。,1,、追溯求源法,工艺路线的设计和选择工艺路线的设计 药物分子中具有CN，,17,例：益康唑,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,益康唑分子中有,C-O,和,C-N,两个,碳,-,杂键,的部位，可从,a,、,b,两处追溯其合成的前一步中间体。,1,、追溯求源法,例：益康唑工艺路线的设计和选择工艺路线的设计益康唑分子中有C,18,装配，先,C-N,键，后,C,O,键，合理,例：益康唑,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接,部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同,的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通,过实验研究加以比较选定。,装配，先C-N键，后CO键，合理例：益康唑工艺路线的设计和,19,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,工艺路线的设计和选择工艺路线的设计,20,1-(2,4-,二氯苯,),氯乙醇,a,-,氯代,-2,4-,二氯苯乙酮,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,1-(2,4-二氯苯)氯乙醇a-氯代-2,4-二氯苯乙酮工艺,21,追溯求源法不仅,碳,-,杂原子,键的化合物的合成，也适合于分子具有,CC,、,C=C,、,C-C,键化合物的合成设计。,如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以,想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象,到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,基本骨架,官能团,目标分,子的宏,观判断,目标分子,的切断,合成等,价物,合成子,原料,追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有工,22,2,类型反应法,类型反应法：指利用常见的典型,有机化学反应与合成方,法进行药物的合成设计的思考方法。,对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。,例,1,抗真菌药物,克霉唑,邻氯苯基二苯基氯甲烷,邻氯三苯甲基咪唑,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,C,N,键是一个易拆键，可由,咪唑,的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。,2 类型反应法 类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应,23,此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了,Grignard,（格氏）试剂，需要严格的,无水,操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂,乙醚,易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。,线路,1,邻氯苯基二苯基氯甲烷,邻氯苯基二苯基氯甲醇,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grig,24,Friedel,Crafts,（傅,-,克）反应,此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，,反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出,，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。,线路,2,三苯基氯甲烷,邻氯苯基二苯基氯甲烷,芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在,Lewis,催化剂,(,如,AlCl,3,，,FeCl,3,H,2,SO,4,H,3,PO,4,BF,3,HF,等,),存在下，发生芳环的烷基化反应。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,FriedelCrafts（傅-克）反应此法合成路线较短，,25,线路,3,以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步,Friedel,Crafts,反应来合成关键中间体。尽管此路线长，但是,实践证明,：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,线路3 以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Fried,26,应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于,原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的,27,3,分子对称法,分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，,具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来,。,分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。,常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。,工艺路线的设计和选择,工艺路线的设计,3 分子对称法 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析,2