,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,蒽环类抗癌抗生素：,多柔吡星（Adriamycin,ADM,ADR）,ADM为常用的抗癌药，是联合化疗中的主要成员之一。本药的毒性反应中除骨髓抑制、脱发、消化道反应较常见外，尚可引起心脏毒性反应。,（一）心脏毒性反应的临床表现,有三种类型：,1急性心脏毒性反应：常发生在用药后不久或正在用药期间，主要表现为心电图的改变如低电压，T波变平，S-T段下降，窦性心动过速和心律失常等。大多数病例该反应短暂、可逆，不会造成慢性心功能障碍，但亦有报道个别出现急性左心功能障碍、心包炎心肌炎综合病的严重症状，偶有死亡。根据目前使用的ADM治疗方案，这种情况极少见。急性反应发生率较高，约30%，尤易发生在单次大剂量静脉给药时，一般不影响继续用药。,2,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,蒽环类抗癌抗生素：2抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,2慢性（亚急性）剂量累积性心脏毒性：常发生在治疗后数周或数年，但大多数病例可于一年内诊断出严重的心功能障碍。主要是左心室功能受损，最后导致心力衰竭。病理上可见心肌细胞融合，空泡样变，甚至坏死，肺间质水肿。这种毒性一旦发生后死亡率可高达50%以上，对洋地黄类药物和利尿药不敏感。,3迟发性心脏毒性：可能发生在停药后几年到几十年，表现为迟发性心室功能不全，心衰，传导障碍和其它心律失常。,慢性及迟发性心脏毒性的发生与ADM的累积剂量密切有关。ADM总量550mg/m,2,时，发生率30%。500mg/m,2,时，则10%，1000mg/m,2,时可引起中度骨髓抑制和静脉炎。,13,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,Speyer等报道美国进行三期临床试验，采用,除对成年乳腺癌病人观察外发现本药亦能保护ADM治疗小细胞肺癌或软组织肉瘤病人引起的心脏毒性反应。,用法与剂量：静注：5001000mg/m,2,（推注时间215min），在ADM用前30min或少于30min使用，一般本药和ADM的剂量比例为10,:,1。例如病人用ADM 50mg/m,2,，则需用右丙亚胺500mg/m,2,，为了保证抗癌药的抗肿瘤效果，在完成该药注入后不要推迟抗癌药的输入。一般建议当病人接受ADM的积累量达300mg/m,2,时可用本药保护之。,14,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,除对成年乳腺癌病人观察外发现本药亦能保护AD,其它,N-乙酰半胱氨酸可提高含巯基化合物水平，如还原型谷胱甘肽，从而具有抗脂质过氧化能力。文献报道，小鼠在注射ADM前给予本药，可减轻ADM的心脏毒性。另外,-胡萝卜素、茶多酚等通过清除自由剂作用亦可保护ADM引起大鼠的心脏毒性，但这些药物尚有待临床进一步验证。,应用脂质体ADM亦可减少心脏毒性。Raham等给荷瘤鼠分别腹腔注射脂质体ADM（L-DOX），结果前者生存期较后者长2.6倍。,15,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,其它15抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,紫杉醇（泰素，Taxol,Paclitaxel）,紫杉醇的常见不良反应有骨髓抑制、过敏反应、神经毒性及心脏毒性等，它可引起不同类型的心律失常，最常见的为心动过缓，发生率为30%左右，有些病例心率可慢到40次/min以下，一般无明显症状，可不必治疗，但如伴、度房室传导阻滞，以及出现胸部不适者，则需对症治疗甚至安置心脏起搏器。,顺铂与紫杉醇同用时可加重后者的心脏毒性，如可引起左束支传导阻滞及短时的室性心动过速。,另有报道紫杉醇引起心肌梗死者，尸检时心脏改变与动脉硬化性心脏病类似，有关其心脏毒性的机制尚未阐明，亦可能与其制剂中的赋形剂聚氧乙基蓖麻油释放组胺有关，因释放的组胺可刺激心脏H,1,及H,2,受体，使心肌耗氧量增加，冠脉收缩以及心率减慢。,16,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,紫杉醇（泰素，Taxol,Paclitaxel）16抗肿瘤,紫杉醇与多柔吡星合用治疗多种肿瘤有提高疗效作用，但却存在着与药动学有关的相互作用。如紫杉醇在多柔吡星前使用，可增加严重粘膜炎和粒细胞减少的发生率，并出现ADM及其代谢物doxorubicinol 1（DOL）水平升高，后者与心脏毒性有关。,Gianni观察35例病人合用紫杉醇和ADM，他们无论在ADM（60mg/m,2,）结束后15分钟给予紫杉醇或在紫杉醇结束后用ADM，结果有5个女病人在ADM累积量达480mg/m,2,及1个病人仅用120mg/m,2,时发生心衰，心衰的发生率高达21%，明显高于单用ADM者。,17,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,紫杉醇与多柔吡星合用治疗多种肿瘤有提高疗效作,在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如先用紫杉醇200mg/m,2,静滴3小时后15分钟给ADM（60mg/m,2,），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM静滴3小时后再给紫杉醇高30%。,T,ABLE,Summary of Doxorubicin Pharmacokinetic Data Published by Gianni et al.,Paclitaxel before DOX,DOX before.Paclitaxel,Cmax(,mol/L),9.93.6*,7.34.6*,AUC(,mol/L h,-1,),3.332.5,2.71.1,*P60岁）、合用蒽环类抗生素，尤其是累积量400mg/m,2,有关。有人报道过去很少暴露蒽环类的病人单用本药引起心功能异常的发生率为1%，较多暴露者单用和与紫杉醇合用则分别为7%和12%，如与多柔吡星同时用可高达29%。另外与过去接受过胸壁照射及有心功能不正常历史有关。早期检测由赫赛汀引起的心脏毒性的方法与蒽环类的相似。目前专家们建议：,（1）用药前和用药期间用心电图或超声心电图作心脏左室射出率（LVEF）的基线指标，对有高血压、冠状动脉病或明显瓣膜病历史者需慎用。,22,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,引起心脏毒性的危险因素与年龄（60岁）、合,（2）由于本药与蒽环类合用产生心脏毒性的危险性较大，故均尽量避免二者同时用。或者在使用蒽环类期间密切监测心功能和累积量维持在450mg/m,2,以下或使用脂质体多柔吡星。本药和蒽环类同时使用时，心力衰竭发生率最高，而先用蒽环类，再用本药者则发生率低。,（3）多数病人在出现无症状性LVEF下降时，经一般治疗可获改善，则仍可考虑继续使用本药，但如疗效又不明显者应停用。,（4）一旦出现心力衰竭应停用，一般标准治疗方法大多可获改善。,23,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,（2）由于本药与蒽环类合用产生心脏毒性的危险性较,谢 谢！,24,抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,谢 谢！24抗肿瘤药对心脏的毒性反应和防治,