,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,无忧,PPT,整理发布,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展,雌激素及受体在肿瘤发生中的作用及植物雌激素的研究进展,Contents,雌激素概述及应用,雌激素受体概述及功能,ER,在肿瘤发生中的作用,植物雌激素的研究进展,4,1,2,3,Contents雌激素概述及应用雌激素受体概述及功能ER在肿,雌激素概述及应用,1,1.1,雌激素概述,1.2,雌激素的作用途径,1.3,雌激素的应用,雌激素概述及应用11.1 雌激素概述,1.1,雌激素概述,雌激素是一种,类固醇激素,在体内雌激素是由,芳香化酶催化雄激素,转化而来的,外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。,雌激素呈脂溶性,其靶组织众多,包括生殖系统、骨骼、心血管等。,目前在人体内发现的雌激素有,3,种,:,雌二醇、雌酮,和,雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。,1.1 雌激素概述 雌激素是一种类固醇激,1.2,雌激素的作用途径,雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径,:,基因组和非基因组途径,。,基因组途径,ER,介导的基因组途径包括雌激素作用下,受体二聚体,的形成，与雌激素调控基因启动子中的,雌激素作用元件,(estrogen response element,，,ERE,),的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因,mRNA,水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。,1.2 雌激素的作用途径 雌激素与受体结合可,非基因组途径,雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与,存在于或邻近于,ERs,的细胞膜,，甚至,无,ERs,的细胞膜,上的,雌激素结合蛋白,进行反应。,雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内,Ca,2+,和,NO,水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括,MAPK,、,PI3K,、,PKA,、,PKC,。,非基因组途径,1.3,雌激素应用,1.,雌激素治疗更年期综合症,2.,雌激素的抗骨质疏松作用,3.,雌激素对心血管系统疾病的作用,4.,雌激素的神经保护作用,1.3 雌激素应用1.雌激素治疗更年期综合症2.雌激素的抗骨,雌激素受体概述及功能,2,2.1,雌激素受体（,ER,）概述,2.2,雌激素受体结构及分布,2.3 ER,信号通路模式,2.4 ER,在肿瘤发生中的作用,雌激素受体概述及功能22.1 雌激素受体（ER）概述,2.1,雌激素受体概述,雌激素受体,(estrogen receptor,，,ER),是,固醇类激素受体蛋白超家族,成员之一，分布于许多组织，介导了大部分已知的雌激素效应。,ER,：核内雌激素受体,(nER),膜上雌激素受体,(mER),2.1 雌激素受体概述 雌激素受体(estr,2.2,雌激素受体结构,目前认为,ER,存在,2,种亚型，,ER,和,ER,，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。,以人为例,:,ER,基因,由,140 kb,以上的碱基对组成,ER,蛋白,含,595,个氨基酸,Mr=64kD,。,ER,基因,由约,40kb,碱基对组成,ER,蛋白,由,530,个氨基酸组成,Mr=59.2kD,。,2.2 雌激素受体结构 目前认为ER存在2种亚,A/B,区：存在配体非依赖转录激活功能,AF-1,区。,C,区：为,DNA,结合域（,DBD,）。,D,区：具有稳定,DBD,的,DNA,结合作用。,E/F,区：称为配体结合域,(LBD),。,E,区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依,赖转录功能区,AF-2,等。,F,区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必,需成分。,A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。,ER,和,ER,在,DBD,和,AF-2,序列上高度一致,(96%),，而在,AF-1,和,N,末端一致性低,(30%),。,ER和ER在DBD 和AF-2 序列上,雌激素受体的分布,从组织分布上看，,ER,分布广泛,，其中在子宫、,卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、,皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的,mRNA,表达水平。,而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏,组织中,ER,的,mRNA,表达水平较高。,目前,GPR30,在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。,雌激素受体的分布 从组织分布上看，ER,2.3 ER,信号通路模式,2.3.1 nER,介导的信号通路,1,）,经典的,ERE,模式,无配体时,，,nER,与热休克蛋白,Hsp90,结合，形成寡聚体复合物，封闭受体,DBD,，使其处于,非激活状态,。,雌二醇,(E2),与,ER,结合后,，引起,ER,构象变化，,Hsp90,游离，,nER,以,同源或异源二聚体形式,结合到,靶基因,ERE,上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。,A,2.3 ER信号通路模式2.3.1 nER介导的信号通路1）,雌激素及雌激素受体简介课件,2,）,非配体依赖的基因组模式,在,没有雌激素,的情况下，,生长因子,激活的细胞内信号途径诱导,nER,与,ERE,结合以调节基因的转录。,各种生长因子,(GF),通过,GF,受体,RasRaf MEK MAPK,磷酸级联反应，使,nER,磷酸化而激活,。,B,2）非配体依赖的基因组模式 在没有雌激素的情况,雌激素及雌激素受体简介课件,3,）,非,ERE,依赖的基因组模式,雌激素受体还可以调节,不含,ERE,的靶基因,的转录，研究发现这些基因启动子中含有,AP1,、,SP1,、,NF-B,等蛋白结合位点，提示,nER,可能通过与,AP1,、,SP1,、,NF-B,等发生蛋白质,-,蛋白质的相互作用，进而调节靶基因转录。,C,3）非ERE依赖的基因组模式 雌激素受体,雌激素及雌激素受体简介课件,Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs.These include Ca,2+,flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,and Src kinase.These activating events can be classified into three main signaling pathways,the,Ras-Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKA modules,though there are numerous potential interactions among these pathways.,2.3.2 mER,介导的信号通路,Various signaling p,雌激素及雌激素受体简介课件,ER,在肿瘤发生中的作用,3,这些肿瘤可以归纳为,4,类,:,乳腺癌,和妇科肿瘤,(,子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌,),内分泌肿瘤,(,肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前,列腺癌和甲状腺癌,),消化系统肿瘤,(,结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌,),肺癌,这些肿瘤大多数都表达,ER,和,ER,。,ER在肿瘤发生中的作用3这些肿瘤可以归纳为4 类:,3.1,乳腺癌和妇科肿瘤,大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶表达水平，所以能够局部合成,E2,。所以乳腺组织的,E2,水平比循环水平高很多，使用,芳香酶抑制剂,或者,siRNA,干扰芳香酶表达,能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。,和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素的能力。,3.1 乳腺癌和妇科肿瘤 大量研究显示，乳腺癌,归纳,雌激素的致癌作用,，可以通过以下三个途径。,第一：是雌激素通过,ERs,发挥的,基因组途径或非基,因组途径,来促进细胞生长。,第二：雌激素通过,对细胞膜上分子的磷酸化,途径促,进细胞生长。,第三：,E2,代谢产物,对,DNA,的直接损伤,作用，能够,导致基因突变，而这一过程中并无,ERs,的参,与。,归纳雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。,雌激素受体,ER,和,ER,的表达是影响乳腺癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。,从功能上来看，,ER,促进肿瘤细胞的生长和增殖，而,ER,促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。,雌激素受体ER和ER的表达是影响乳腺癌和,3.2,内分泌肿瘤,与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。,雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。,3.2 内分泌肿瘤 与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部,各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中,ER,和,ER,的作用是相反的，大部分肿瘤中,，,通过,ER,途径能够使细胞异常增生和恶性分化,，而通过,ER,途径与抑制细胞增殖有关。,各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤，,3.3,消化道肿瘤,雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所,不同,。流行病学研究证明，,雌激素,对消化道肿瘤具有,保护作用,。,研究发现,:E2,可通过,ER,途径诱导结肠癌细胞系,凋亡,。该途径通过增加,TNF-,表达来激活,caspase-8,，,-9,和,caspase-3,，继而诱导细胞凋亡。,3.3 消化道肿瘤 雌激素在如食管癌、肝癌和结肠,3.4,肺肿瘤,ERs,在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证实,ER,是表达于非小细胞肺癌的,主要雌激素受体,，而,ER,在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。,关于,ER,的研究发现，,ER,在非小细胞肺癌中,高表达,，且与,细胞增殖,有关。,3.4 肺肿瘤 ERs在肺癌细胞系和,4,植物雌激素的研究进展,4.1,植物雌激素概述,4.2,植物雌激素分类,4.3,植物雌激素作用机制,4.4,补骨脂及提取物的雌激素样作用,4植物雌激素的研究进展4.1 植物雌激素概述,4.1,植物雌激素概述,植物中一类具有,雌激素样或抗雌激素作用,的活,性成分被称为植物雌激素（,phytoestrogen,，,PE,），其,杂环多酚类结构,类似于内源性雌激素，能够与哺乳动物或人的雌激素受体（,estrogen receptor,，,ER,）结合，起到微弱的,雌激素样,或,抗雌激素样,活性效应。,4.1 植物雌激素概述 植物中一类具有雌激素样或,4.2,植物雌激素分类,植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有,杂环酚羟基,。,根据其化学结构主要分为,4,大类,：,异黄酮类：,包括染料木黄酮，大豆苷元等,香豆素类：,香豆雌酚,木酚素类：,开环异落叶松脂酚,芪 类：,白藜芦醇,此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌雌激素类等。,4.2 植物雌激素分类 植物雌,4.3,植物雌激素的作用机制,1,）直接与,ER,结合：,一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜,ER,，激活核内雌激素调控基因的表达，从而发挥其生物学效力。,中药植物雌激素与,ER,结合有别于内源性雌激素，具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官细胞中,ER,数量和类型（,ER,与,ER,）有关。,4.3 植物雌激素的作用机制1）直接与ER结合：,2,）,激活,ER,：,影响,ER,表达而不直接与,ER,结合：一些中药植物雌激素可能,通过其他信号通路,活化,ER,介导的转录，促进内源性雌激素与,ER,结合而发挥作用。,2）激活ER：,3,）,调节内源性雌激素分泌与代谢,一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性,雌激素的主要酶的表达，从而调节体内激素水平，,显示类雌激素或抗雌激素生物效应。,3