Title Imago Bold 30 pt,To remove the grey lines,click in the blue background(e.g.above the title)and delete the selected object before printing.,Then change back(with:View/Slides)to the normal mode.,lsakjdfoqwiejflwjf,*,Title Imago Bold 30 pt,To remove the grey lines,click in the blue background(e.g.above the title)and delete the selected object before printing.,Then change back(with:View/Slides)to the normal mode.,lsakjdfoqwiejflwjf,*,1,B,细胞靶向治疗类风湿关节炎,1B细胞靶向治疗类风湿关节炎,B,细胞与,RA,病理机制,B,细胞与,CD20,抗原,利妥昔单抗,(,美罗华,/MabThera/Rituxan),内容,2,B细胞与RA病理机制内容2,3,B,细胞与,RA,病理机制,3B细胞与RA病理机制,B,细胞,-,RA,病理生理学中的重要角色,过去,20,年内，,RA,一直被认为是一种,T,细胞介导的疾病,最近发现，,B,细胞在,RA,的病理生理学中发挥着重要作用,这一新发现引发了,RA,治疗理念的突破,(D,rner&Burmester,2003),4,B 细胞-RA病理生理学中的重要角色过去20年内，RA一,受累关节滑膜内有大量,B,细胞,这些淋巴细胞可形成淋巴样结构,B,细胞在,RA,发病机制中的,3,大关键作用,抗原递呈和,T,细胞活化,产生自身抗体,生成细胞因子,(Panayi,Silverman&Carson,2003,),B,细胞,-,RA,病理生理学中的重要角色,(,续,),5,受累关节滑膜内有大量B细胞(Panayi&Hainswo,B,细胞在,RA,的,3,大发病机制,:,(1),抗原递呈引起,T,细胞活化,B,细胞是高效的抗原递呈细胞,(APCs),抗原递呈引起,T,细胞活化,活化的,T,细胞生成细胞因子,激活巨噬细胞生成促炎细胞因子,导致炎症和关节破坏,(,Lanzavecchia,1990;Lund et al,2005;,ONeill et al,2005;,Roosnek&Lanzavecchia,1991,;Silverman&Carson,2003,),6,B细胞在RA的3大发病机制:(1)抗原递呈引起T细胞活化,B,细胞在,RA,的,3,大发病机制,:,(2),产生自身抗体,B,细胞产生自身抗体,包括类风湿 因子,(RF),滑膜内,类风湿因子,(RF),通过,补体激活,巨噬细胞激活,生成促炎细胞因子,导致炎症和关节破坏,(,Abrahams et al,2000,;,Silverman Sutton et al,2000,),7,B细胞在RA的3大发病机制:(2)产生自身抗体B 细胞产生,B,细胞在,RA,的,3,大发病机制,:,(3),生成细胞因子,B,细胞产生细胞因子,如,TNF-,白介素,-6,(,IL-6),淋巴毒素,导致炎症和关节破坏,淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构,使自身免疫反应循环不止,(,Duddy et al,2004;,Lund et al,2005,),8,B细胞在RA的3大发病机制:(3)生成细胞因子B细胞产生细,B,细胞与,CD20,抗原,9,B 细胞与CD20抗原9,B细胞发育,(Roitt et al,2002;Silverman&Weisman,2003),Stem cell,Bone Marrow,Pro-B cell,Pre-B cell,Immature,B cell,Mature,B cell,10,B细胞发育(Roitt et al,2002;Silve,CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达,(Roitt et al,2002;Sell Silverman&Weisman,2003),11,CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达(Roitt et al,CD20抗原-清除B细胞的理想靶抗原,(Roitt et al,2002;Sell Silverman&Weisman,2003),仅在,前,B,和成熟,B,细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达,抗原无突变或变异,CD20,与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰,外周血中没有游离的,CD20,抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争 结合的情况,12,CD20抗原-清除B细胞的理想靶抗原(Roitt et,利妥昔单抗,(,美罗华,/MabThera/Rituxan),第一个,/,唯一的,B,细胞靶向单抗,13,利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan),鼠可变区,Fab,段,与,CD20,抗原结合,利妥昔单抗,(,美罗华,)-,人鼠嵌合的“新一代”单抗,(Rybak et al,1992;Shaw et al,2003;Silverman&Weisman,2003),人,Kappa/IgG,恒定区,介导人体效应机制,14,鼠可变区Fab段,利妥昔单抗(美罗华)-人鼠嵌合的“新一,利妥昔单抗,(,美罗华,),-,耗竭,B,细胞的,3,种机制,补体依赖的细胞毒,(CDC),抗体依赖细胞介导的细胞毒,(ADCC),诱导细胞凋亡,15,利妥昔单抗(美罗华)-耗竭B细胞的3种机制补体依赖的细胞,利妥昔单抗,(,美罗华,),作用机制,(1),补体依赖的细胞毒,(CDC),利妥昔单抗和,C1q,相互作用,(Cartron et al,2004;Reff et al,1994),激活补体系统,释放蛋白水解素,细胞融解,16,利妥昔单抗(美罗华)作用机制(1)补体依赖的细胞毒(CD,利妥昔单抗,(,美罗华,),作用机制,(2),抗体依赖细胞介导的细胞毒,(ADCC),(Cartron et al,2004;Clynes et al,2000),利妥昔单抗介导效应细胞,如：巨噬细胞、,自然杀伤（,NK,）细胞,效应细胞释放穿孔素,细胞融解,17,利妥昔单抗(美罗华)作用机制(2)抗体依赖细胞介导的细胞,利妥昔单抗,(,美罗华,),作用机制,(3),诱导细胞凋亡,(Cartron et al,2004;Demidem et al,1995;Shan et al,1998),利妥昔单抗诱导凋亡的,机制尚待明确,18,利妥昔单抗(美罗华)作用机制(3)诱导细胞凋亡(Cart,D,ANCER,研究,利妥昔单抗,(,美罗华,),治疗类风湿关节炎的剂量探索研究,(WA17043/U2644g),IIb,期 接受过,DMARDs,治疗的活动性,RA,患者,19,DANCER研究利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探,所有患者均接受,MTX 1025 mg,/,周,(,口服或胃肠外给药,),A,甲强龙,100 mg i.v.,第,1,、第,15,天,;,b,甲强龙,100 mg i.v.,第,1,、第,15,天口服强的松,60 mg/,天 第,27,天,+,口服强的松,30 mg/,天 第,814,天,所有组别患者均为间隔,2,周给药,24,周,基线,DANCER研究:设计,(Emery et al,2006),安慰剂,(n=149),美罗华,1000 mg x 2 (n=192),美罗华,500 mg x 2(n=124),+no glucocorticoids,+i.v.premedication only,a,+i.v.premedication plus oral,b,+no glucocorticoids,+i.v.premedication only,a,+i.v.premedication plus oral,b,+no glucocorticoids,+i.v.premedication only,a,+i.v.premedication plus oral,b,随访至,2,年,主要终点,:,第,24,周时达到,ACR20,的患者比例,(%),随 机,(n=465),20,所有患者均接受MTX 1025 mg/周(口服或胃肠外给,DANCER研究:入组患者,主要入组条件,:,1,5,种,DMARDs(,包括生物反应调节剂，除外,MTX),治疗失败的,RA,患者,筛选和基线期关节肿胀数,(SJC),和关节压痛数,(TJC)8,红细胞沉降率,(ESR,）升高,28 mm/h,或,C-,反应蛋白,(CRP,）升高,1.5 mg/dL,主要终点,:,第,24,周时达到,ACR20,的,RF,阳性患者比例,(%),(Emery et al,2006),21,DANCER研究:入组患者主要入组条件:(Emery et,DANCER,研究,:,第,1,个疗程结束,24,周时的,ACR,反应,Patients(%),RF,阳性患者,ITT,人群,(n=367),(Emery et al,2006),*p=0.029;*p,0.001 vs placebo,*,*,*,*,*,*,22,DANCER研究:第1个疗程结束24周时的ACR 反应P,DANCER研究:剂量效应关系 24周时的优效性指标,(Emery et al,2006;Roche,data on file),ACR70,ACRn,Good EULAR response,DAS remission,DAS low disease,Patients/change(%),23,DANCER研究:剂量效应关系 24周时的优效性指标(,DANCER研究:糖皮质激素对长期疗效无明显作用,获得,ACR20,的可能性依赖于美罗华治疗,(p0.001),而非糖皮质激素,(Emery et al,2006;Roche,data on file),参数,DF,Wald,2,p-value,美罗华,2,23.94,0.0001,糖皮质激素,2,3.59,0.166,DF=degree of freedom,自由度,24,DANCER研究:糖皮质激素对长期疗效无明显作用获得AC,DANCER研究:24周内生理功能的持续改善,Weeks,(Emery et al,2006;Roche,data on file),0,4,8,12,16,20,24,-0.5,-0.3,-0.1,Mean change in HAQ-DI,Minimum clinically important difference(MCID),Placebo(n=122),Rituximab 500 mg x 2(n=123),Rituximab 1000 mg x 2(n=122),RF,阳性患者,ITT,人群,(n=367),0,25,DANCER研究:24周内生理功能的持续改善Weeks(,DANCER研究:疗效总结,治疗后,24,周，美罗华（仅,2,次输注,；间隔,2,周）联合,MTX,比单用,MTX,明显改善,RA,的症状和体征，,在优效性指标上，存在剂量效应关系。,美罗华,1000mg iv.2,次推荐为最佳治疗剂量，,美罗华,500mg iv.2,次同样有效,(Emery et al,2006;Fleischmann et al,2005),26,DANCER研究:疗效总结治疗后24周，美罗华（仅2次输注,REFLEX,研究,利妥昔单抗,(,美罗华,),治疗类风湿关节炎长期疗效研究,(WA17042/IDEC 102-20),III,期,TNF,抑制剂治疗失败的活动性,RA,患者,27,REFLEX研究利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎长期疗效,t,美罗华,:1000 mg,或安慰剂静脉输注 甲强龙,:100 mg i.v.,美罗华输注前 强的松,