正文级别 1,正文级别 2,正文级别 3,正文级别 4,正文级别 5,标题文本,1,1,肝窦阻塞综合征,肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又称肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由各种原因导致 的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。2002 年，DeLeve 等基于实验和病理研究发现，建议 以 HSOS 代替 HVOD。在近年发表的文献中上述 两种名称均有使用。,（吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断 和治疗专家共识意见(2017 年，南京)）,2,肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征(hepatic sinuso,肝血窦（hepatic sinusoid），肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管。肝血窦的窦壁由肝细胞的细胞膜构成，故肝血窦的通透性较大，有利于肝细胞与血流之间进行物质交换。肝血窦内有,肝巨噬细胞,(又称为枯否细胞，Kupffer cell)，有较强的吞噬能力，为肝内重要的防御装置。,在电镜下观察，肝血窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙，称,窦周隙,(Disse腔)。其内充满血浆，是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所。窦周隙内还有,贮脂细胞,，主要贮存维生素A。,3,肝血窦（hepatic sinusoid），肝血窦是相邻肝板,4,4,历史、病因和流行病学,HSOS 首先于 1953 年由牙买加医生 Hill 等报 道，作者分析患者病理改变后,认为该病是由于肝内毛细血管阻塞所致，随着疾病的进展最终发展成淤血性肝纤维化，,推测病因可能是营养不良或摄入蛋 白质少，故称为浆液性肝病(serous hepatosis),15,。1 年后，同为牙买加的医师 Bras 等报道了 5 例,儿童因 食用狗舌草而导致肝大、腹水、黄疸等急性门脉高 压表现的临床病例，并发现了与 Hill 等研究相同的 病理改变，遂采用“HVOD”对该病进行命名,16,，此 后 HVOD 被世界各地的医师广为接受。1999 年 DeLeve 等用野百合碱给大鼠灌胃后发现，该病肝损 伤的最早期表现是,肝窦内皮细胞损伤、脱落(红细 胞进入狄氏间隙)，后续才出现一系列的继发性损伤,17,。鉴于这些发现，DeLeve 等于 2002 年提出以“HSOS”替代 HVOD 作为该病的诊断名称,5,。,我国中草药一直被广泛使用。一些含 PA 的植 物，如菊科的,土三七、,千里光，豆科的猪屎豆，紫草 科的天芥菜等，,因同样具有止血、止痛等功效,，容易与主要产自云南的五加科三七(亦称,参三七),相混 淆，服用后可能导致严重的 HSOS。其中以,土三七 最常见，,五加科三七不含 PA，不会引起 HSOS,。,通过检索 300 余篇以英文发表的 HSOS 相关文 献，发现西方国家的 HSOS 患者绝大多数发生在 HSCT 后，与大剂量化学治疗药物预处理等因素有关;其次也有实体瘤化学治疗、肝移植术后应用免疫抑制 剂相关的 HSOS 报道。,我国鲜有骨髓造血干细胞移 植相关肝窦阻塞综合征(hematopoietic stem cell trans-plantation-hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT-HSOS)的报道。国内以 PA-HSOS 为主，其中因 其中因 服用土三七导致的 HSOS 占 50.0%88.6%,5,历史、病,病理和发病机制,PA-HSOS 动物模型的病理改变研究较为详细，而人体病理资料较少。大鼠模型的病理改变包 括,:最先出现肝血窦内皮细胞超微结构受损;而后肝血窦堵塞的表现逐渐明显，内皮细胞损伤，窦壁破坏;其中，肝腺泡III区血窦淤血，肝板结构破 坏，肝细胞坏死和小叶间静脉内皮细胞损伤，管壁肿胀最为显著。造模第 6 天，一些大鼠肝脏 病变恢复接近正常，另一些大鼠肝细胞受损改善，但血窦内、窦周和小叶间静脉内仍有大量胶原蛋白 沉积。人 PA-HSOS 的病理改变与大鼠模型表现高 度相似:,典型表现为以肝腺泡III区为主的肝窦内皮 细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张充血;肝细胞 不同程度的肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内 小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，无纤维化表现或 可见汇管区轻度纤维增生。(2)肝脏是 PA 损伤的主要靶器官，此外，部分种类 PA 还会导致肺动脉高压(A1)。,（,3）具体发病机制尚不清楚,（,Deleve LD，Mccuskey RS，Wang X，et al.Characterization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease J.Hep-atology，1999，29(6):1779-1791.DOI:10.1002/hep.510290615.,Shao H，Chen HZ，Zhu JS，et al.Computed tomography findings of hepatic veno-occlusive disease caused by Sedum aizoon with histopathological correlation J.Braz J Med Biol Res，2015，48(12):1145-1150.DOI:10.1590/1414-431X20154563.,土三七导致人肝窦阻塞综合征(发病后 7 d)病理特征为 以肝腺泡III区为主的肝窦显著扩张、充血，肝细胞不同程度的肿 胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内小静脉管壁增厚，管腔狭 窄、闭塞 苏木精-伊红染色 中倍放大,南京大学医学院附属鼓楼 医院病理科,6,病理和发病机制 PA-HSOS 动物模型的病理改变研究较为详,临床表现和实验室检查,PA-HSOS 的主要临床表现,包括腹胀、肝区疼 痛、纳差、乏力、腹水、黄疸、肝脏肿大,等。患者多 数在服用含 PA 植物后 1 个月内发病，也可经过较 长时间后出现临床症状。体格检查有不同程度的 皮肤巩膜黄染、肝区叩击痛、移动性浊音阳性，严重 者合并胸水和下肢水肿。一些重度或治疗无效、病情进行性加重的患者可以并发感染(以呼吸系统为 主)和(或)肝肾功能衰竭，并可导致死亡。慢性期 患者可缺少部分典型表现，或仅表现为顽固性腹水 和门静脉高压相关并发症。,大多数患者的血常规没有明显异常，合并感染 时有白细胞升高，一些严重患者可表现为血小板进 行性降低。肝功能异常主要表现为血清总胆红素 升高，范围多在 17.1 85.5 mol/L，还可有 ALT、AST 和(或)ALP、GGT 的升高，少部分重度患者或 并发门静脉血栓导致肝功能恶化时，血清胆红素显 著升高,42,。凝血功能大都正常或仅有 PT 及 APTT 的轻度延长，但 D 二聚体升高较常见。腹水性质符 合典型的门静脉高压性腹水表现，SAAG11 g/L。,有文献报道，PA-HSOS 患者外周血均能检测到 一定浓度 PPAs，对临床诊断患者是否服用含 PA 的 植物或药物特异性强。检测方法:采集 250 L 血 清，采用超高效液相色谱-质谱法定量检测。以脱氢 野百合碱与谷胱甘肽反应合成的吡咯-GSH 复合物 7，9-二谷胱甘酰 DHR 建立标准曲线，所测得浓度是 所有 PPAs 释放的吡咯基团的浓度。,7,临床表现和实验室检查 PA-HSOS 的主要临床表现包括腹胀,影像学检查,影像学检查是临床怀疑 PA-HSOS 时的必查项 目。PA-HSOS 二维超声的典型表现包括,:肝脏 弥漫性肿大;肝实质回声增粗增密，分布不均匀，可 见沿肝静脉走行的“斑片状”回声减低区;腹腔积液。彩色多普勒超声的表现是门静脉、脾静脉内径正常，血流速度减慢(25 cm/s)。超声造影的 表现为动脉期呈“花斑样”不均匀增强;门静脉充盈缓慢;肝动脉-肝静脉渡越时间延长,。,典型 CT 表现包括,:(1)肝脏弥漫性肿大，平扫显示,肝实质密度不均匀减低,;(2)增强动脉期 肝实质一般强化不明显，少数见斑片状强化,；,静脉期和 平衡期肝实质呈,特征性“地图状”、“花斑样”不均匀 强化,，,第二肝门为中心环绕三 支肝静脉“爪形”强化相似，该征象可能具有特异性,。,门静脉周围出现的低密度水肿带称为“晕 征”;(3)尾状叶、肝左外叶受累稍轻，肝静脉周围肝实质强化程度较高，,呈现特征性“三叶草征,”，肝静 脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细;(4)通常合并腹水、胸水、胆囊壁水肿和胃肠壁水肿 等肝外征象。急性期患者较少合并脾大、食 管胃静脉曲张等征象。,MRI 的典型表现包括:平扫表现为肝脏体积增 大和大量腹水，肝脏信号不均，3 支肝静脉纤细或显示不清;T2 加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)表现为片状高信号，呈“云絮”状。MRI 动态增强扫 描表现为动静脉期不均匀强化，呈“花斑”状，延迟期强化更明显。,8,影像学检查 影像学检查是临床怀疑 PA-HSOS 时的必查项,土三七导致人急性肝窦阻塞综合征的 CT 表现 3A:上腹部 CT 平扫示肝脏弥漫性肿大，肝实质密度均匀减低，腹腔积液;3B:上腹部 CT 平扫示肝脏形态饱满，肝实质密度不均匀减低，腹腔大量积液;3C:上腹部 CT 平扫示肝脏不均匀分布斑片状低密度影，脾脏形态饱满，肝 周、脾周及腹腔积液;3D:上腹部 CT 扫描动脉期示肝脏“地图状”、“花斑样”不均匀强化，肝动脉及其分支形态增粗，胃黏膜明显强化，腹腔 大量积液;3E:上腹部 CT 扫描平衡期矢状位重建图像示下腔静脉肝段受压变细，管腔通畅,9,土三七导致人急性肝窦阻塞综合征的 CT 表现 3A:上腹部,超声仅作为初筛检查，,腹部增强 CT 和(或)MRI 检 查的典型表现对 PA-HSOS 的诊断和鉴别诊断具有重要价值。,A-HSOS 需注意与 BCS,、失代偿期肝硬化、急性重 型肝炎等疾病鉴别。,诊断及鉴别诊断,10,超声仅作为初筛检查，腹部增强 CT 和(或)MRI 检 查的,根据 PA-HSOS 病程和临床表现的不同特点，大体上 可将其分为急性期/亚急性期、慢性期。,急性期/亚 急性期:一般指起病 3 d 至 4 周以内，患者有腹胀、肝区疼痛、腹水，肝脏迅速肿大、叩击痛，可伴有纳 差、恶心、呕吐等症状，绝大部分患者可有黄疸。,慢 性期:病程一般在发病数月以后，以腹水和(或)食 管胃静脉曲张破裂出血等门静脉高压并发症为主 要 表 现，与 失 代 偿 期 肝 硬 化 的 临 床 表 现 相 似,。,按疾病程度分为轻度、中度和重度:,轻度 HSOS 具有自限性，不需要治疗;,中度 HSOS 经积极的 对症支持治疗尚能恢复;,重度 HSOS 治疗 100 d 后仍 无好转，多合并多脏器功能衰竭，可导致死亡,。但 该分度为回顾性，对临床治疗指导意义有限。,11,根据 PA-HSOS 病程和临床表现的不同特点，大体上 可将,图 1A，1B 为 HSOS 同一患者，平扫肝实质密度不均匀减低，增强后肝实质地图样强化，以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化图 2A 2D 为同一患者。图 2A 为平扫肝实质信号不均。图 2B 可见增强后以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化，并可见下腔静 脉狭窄。图 2C 见格林森鞘积液。图 2D 为镜检:肝窦扩张、淤血，淤血区肝细胞肿胀伴脂肪变性，肝小静脉内皮肿胀伴管壁增厚、狭窄、纤维 组织增生(HE 200),（肝窦阻塞综合征的临床及影像学特点分析 唐 栋1，2，王晓嫚2，丁建平2，陈祖华1）,12,图 1A，1B 为 HSOS 同一患者，平扫肝实质密度不均匀,图l一9女，72岁。图1为MR平扫T1(第一肝门水平)，示肝实质信号不均匀减低，门静脉显示不清，肝静脉分支和肝段下腔静脉变细 呈低信号，其周围肝实质呈环状相对较高信号。图2为MR平扫T2wI(第一肝门水平)，