,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件.,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019-07-16,ppt课件.,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019-07-16,ppt课件.,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,1,PD-1/PD-L1,信号通路阻断剂的概况,ppt课件.,2,美国前总统卡特为,PD-1,抑制剂,“,代言,”,美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在,2015,年,8,月开始使用,PD-1,抑制剂,Keytruda,12,月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，,2016,年,3,月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！,不仅仅是恶性黑色素瘤，,PD-1,抑制剂目前已经陆续被美国,FDA,和欧盟,EMA,批准用在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤的治疗中，头颈部鳞癌也正在审批当中。,ppt课件.,3,内容,研发原理,1,2,3,全文小结,4,临床应用,不良反应,ppt课件.,4,研发原理,(1/2),ppt课件.,5,研发原理,(2/2),ppt课件.,6,临床应用,-,简介,1,PD-1,单抗,ppt课件.,7,临床应用,-,简介,1,PD-1,单抗,ppt课件.,8,临床应用,-,简介,2,PD-L1,单抗,目前全球已有两个,PD-1,抗体上市，分别是百时美施贵宝的,Opdivo,和默沙东的,Keytruda,。根据多项临床研究数据表明，这两个,PD-1,抗体单用在不同的肿瘤适应症中有效率为,20%,左右，且,3,级,/4,级药物相关的不良反应发生率较高，并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例。而两个处于临床三期研究的抗,PD-L1,单抗，罗氏的,atezolizumab,和阿斯利康的,durvalumab,，安全性似乎更好，未观察到严重肺毒性。所以，即便在已有两个,PD-1,抗体上市的情况下，,FDA,依然授予这两个,PD-L1,抗体“突破性治疗地位”。,ppt课件.,9,临床应用,-,简介,3,已批准,/,正在审批乄,Keytruda,Opdivo,恶黑,27%,32%,肺癌鳞癌,21%,要求患者肿瘤,PD-L1,阳性,19%,肺癌非鳞癌,19%,肾癌,I,期,21.5%,晚期结直肠癌,62%,高微卫星不稳定性（,MSI-H,）转移性结直肠癌患者,I,期,霍奇金淋巴瘤,66%,乄欧盟审批中（,I,期,87%,）,头颈部鳞癌,乄,FDA,审批中,25%,2016,年,8,月,9,日前出审批结果,乄,FDA,审批中,（因疗效显著，提前结束,III,期临床,）,ppt课件.,10,临床应用,-,简介,4,临床试验中,Keytruda,Opdivo,膀胱癌,Ib,期,24%,（,PD-L1,阳性）,/,罗氏,PD-L1,单抗,MPDL3280A I,期数据，,ORR:34%,，目前已开始,III,期临床,卵巢癌,Ib,期,11.5%,（,PD-L1,阳性患者）,/,辉瑞,PD-L1,抑制剂,Avelumab I,期数据，,ORR:14.7%,，目前已开始,III,期临床,三阴,乳腺癌,Ib,期，,18.5%,，拟行,II,期,临床试验（,PD-L1,阳性患者）,/,胃癌,22.2%,（,PD-L1,阳性患者）,12%PD-L11%,15%PD-L15%,肝癌,/,19%,食管癌,食管鳞癌,29%,食管腺癌,40%,15.6%,ppt课件.,11,临床应用,-,用法,Keytruda,OPDIVO,用 法,静滴大于,30min,2mg/Kg,，每,3,周重复,不需要预处理，,静滴后冲管,静滴大于,60min,3mg/Kg,，每,2,周重复,不需要预处理，,静滴后冲管,剂,型,50mg/,支，冻干粉,100mg/4ml,，溶液,40mg/4ml,，溶液,100mg/10ml,，溶液,制,备,1,、沿着,Keytruda,小瓶壁添加注射用无菌水，最终浓度,25mg/mL,。,2,、为清除泡沫缓慢地旋转小瓶，,5,分钟。不要摇动小瓶。,3,、从,Keytruda,小瓶抽吸需要的容积，添加至,0.9%,氯化钠。通过轻轻倒置混合稀释溶液。最终稀释溶液浓度应在,1mg/mL,至,10mg/mL,间。,4,、给药前肉眼观察稀释溶液是否有颗粒物质和变色。稀释后是透明至略微不透明，无色至略黄色溶液。如观察到外来颗粒物质不是透明至白色蛋白状颗粒，应丢弃。,1,、抽吸需要容积的,OPDIVO,和转移至,0.9%,氯化钠注射液，或,5%,葡萄糖注射液，最终浓度范围从,1mg/mL,至,10mg/mL,。,2,、轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。,3,、给药前肉眼观察药物产品溶液有无颗粒物质和变色。,OPDIVO,是清澈至乳白色，无色至浅,-,黄色溶,液。如溶液呈云雾，变色或含外源性颗粒物质，应丢弃。,储 存,1,、,2-8,储存，不要冻结。,2,、在室温从制备后至静滴结束时，不超过,4,小时。,3,、配制好的液体，在冰箱,2C,至,8C,，储存不超过,24,小时,。,1,、,2-8,储存，不要冻结。,2,、在室温从制备后至静滴结束时，不超过,6,小时。,3,、配制好的液体，在冰箱,2C,至,8C,，储存不超过,24,小时,。,适应症,（说明书）,1,、不可切除的或出现转移的黑色素瘤,2,、转移性,NSCLC,：肿瘤表达,PD-L1,；含铂类的联合,化疗后,PD,；,EGFR,突变和,ALK,重排需在应用相应的靶向药物治疗后,PD,才可使用,Keytruda,1,、,不可切除的或出现转移的黑色素瘤,1,）单药,应用,ipilimumab,或,BRAF V600,突变抑制剂后,PD,2,）联用,与,ipilimumab,联用于,BRAF V600,野生型的恶黑,2,、,转移性,NSCLC,：含铂类的联合化疗后,PD,；,EGFR,突变和,ALK,重排需在应用相应的靶向药物治疗后,PD,才可使用,OPDIVO,ppt课件.,12,临床应用,-,基准,应用,PD-1,单抗前应满足以下基准（日本和美国）：,患者在初次用药,7,日前检查结果应满足以下基准：,白细胞数,2000/mm,3,以上且中性粒细胞数,1500/mm,3,以上；,血小板数,100000/mm,3,以上；,血红蛋白在,9.0g/DL,以上；,AST,以及,ALT,在,正,常值上限,3.0,倍以下；,总胆红素在正常值上限,2.0,倍以下；,肌酐在,2.0mg/DL,以下。,另外,，,排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植,患者和,HBV/HCV,检测阳性的患者不能入组。,ppt课件.,13,临床应用,-,潜在排除标准,仔细搜索,clinictrial,网站，,Keytruda,的临床试验有,100,多个，这些临床试验的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、,HBV/HCV,感染的患者不能入组。比如一项,Keytruda,针对肉瘤患者的,II,期临床的,排除入组,标准中规定：活动性乙型肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。,ppt课件.,14,临床应用,-,警告和注意事项,Keytruda,与,OPDIVO,相同之处,免疫,-,介导肺炎,:,中度，暂停用药；严重、危及生命或复发肺炎，永远终止用药。免疫,-,介导结肠炎,:,中度或严重，暂停用药；危及生命的结肠炎永远终止用药。免疫,-,介导肝炎,:,监测肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，暂停或终止用药。免疫,-,介导内分泌病,:,垂体炎,:,中度，暂停用药；严重或危及生命垂体炎，暂停或永久终止。免疫,-,介导肾炎,:,监测肾功能变化。中度，暂停用药；严重或危及生命的肾炎永远终止用药。,胚胎胎儿毒性,:PD-1,抑制剂可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。,ppt课件.,15,临床应用,-,警告和注意事项,Keytruda,与,OPDIVO,不同之处,Keytruda,OPDIVO,免疫,-,介导内分泌病,1,型糖尿病,:,监,测,高血糖。在严重高血糖病例不给药。,中度,，,不给药；严重或危及生命肾上腺功能不全永久终止用药。,监,测,甲状腺功能，如需要时开始甲状腺激素替代。,输注,-,相关反应,严重或危及生命的输注反应永远终止使用。,免疫,-,介导皮炎,对严重或危及生命皮炎永久终止使用。,免疫,-,介导脑炎,监,测,神经功能变化。新发生的中度至严重神经学体征或症状不给药；免疫,-,介导脑炎永远终止用药。,ppt课件.,16,不良反应,20%,最常见不良反应,(,报告在,20%,患者,),有：,Keytruda,黑色素瘤：包括疲乏，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低，便秘、关节痛和腹泻。,NSCLC,：包括疲乏，食欲减退，呼吸困难和咳嗽。,特殊人群中使用：哺乳母亲：终止哺乳或终止,KEYTRUDA,。,OPDIVO,在有黑色素瘤患者最常见不良反应是：,OPDIVO,作为单药：皮疹。,OPDIVO,与易普利姆玛联用：皮疹，瘙痒，头痛，呕吐，和结肠,炎。,在转移性,NSCLC,患者中最常见不良反应是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，和便秘。,哺乳母亲：终止哺乳。,ppt课件.,17,Keytruda,的不良反应,ppt课件.,18,Keytruda,的不良反应,ppt课件.,19,Keytruda,的不良反应,ppt课件.,20,Keytruda,的不良反应,ppt课件.,21,Keytruda,的不良反应,ppt课件.,22,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,23,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,24,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,25,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,26,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,27,OPDIVO,的不良反应,ppt课件.,28,全文小结,做治疗之前需要做,PD1,和,PDL1,的基因检测吗？,已经有文章显示用,PD1,抗体之前检测,PD1,和,PDL1,有利于预测预后，两者的相关性很强，但是不代表检测,PD1,或是,PDL1,没有表达就意味着使用,PD1,抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。,日本本土规定，在抗,PD-1,治疗前要进行免疫组化检测，看患者肿瘤的,PD-L1,表达是否为阳性。,国内：益善只能做,PDL1,的,mRNA,检测，费用,700RMB,，这个结果是以百分数来表示的。,国内：金域可以做,PD1,和,PDL1,的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用,430RMB,左右。,目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。,ppt课件.,29,全文小结,如何评价效果？,肝癌患者,3,周之后就可以检测,AFP,指标；但是，短时间内的检测不一定准确，因为免疫疗法具有滞后性，甚至短时间内还可能出现指标上升。一般来说，,PD1,抗体用完,3,个疗程，也就是大概,2-3,个月之后就可以检测肿瘤大小，评价疗效。,ppt课件.,30,全文小结,-,副作用的处理,2,级以上,Keytruda,OPDIVO,免疫,-,介导肺炎,糖皮质激素初始剂量：,12 mg/kg/day,泼尼松或等价物，之后逐渐减量,高剂量皮质激素,(,至少,40 mg,泼尼松,/day),免疫,-,介导结肠炎,40 mg/day,泼尼松或等价物,0.51 mg/kg/day,泼尼松；如使用皮质激素后恶化或无改善，增加剂量至,12 mg/kg/day,泼尼松。,免疫,-,介导肝炎,初始剂量,0.51 mg/kg/day,泼尼松（,2,级）,12 mg/kg/day,（,3,级）,高剂量皮质激素,(,至少,40 mg,泼尼