单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫缺陷病,第十五章,Immunodeficiency disease,免疫缺陷病 第十五章Immunodeficiency d,1,第一节 概述,一、概念,免疫缺陷病,（immunodeficiency disease,IDD）,是免疫系统,先天发育不全,或后天因素所致,免疫功,能低下或不全,所引起的以反复感染为其主要临床特征,的疾病。,第一节 概述一、概念免疫缺陷病（immunodeficie,2,根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类,体液免疫缺陷性疾病（,B,细胞缺陷）,细胞免疫缺陷性疾病（,T,细胞缺陷）,联合免疫缺陷性疾病（,T,细胞和,B,细胞缺陷）,吞噬细胞缺陷性疾病,补体系统缺陷免疫缺陷性疾病,免疫缺陷病按其发病原因，分两大类,原发性（先天性）免疫缺陷病,（primary immunodeficiency disease,PIDD）,继发性（获得性）免疫缺陷病,（secondary immunodeficiency disease,SIDD）,二、分类,根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类 免疫缺,3,三、,IDD,的共同特点,患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、,严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。,感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型，,如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性,细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等；,细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。,患者尤其是,T,细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿,瘤）的发病率比同龄正常人群高100-300倍。,免疫缺陷病患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病，,如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。,正常人群自身免疫病的发病率仅为0.001%-0.01%，,而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达14%。,遗传倾向,三、IDD的共同特点 患者对各种病原体感染的易感性增加，临,4,第一节 原发性免疫缺陷病,概念：,原发性免疫缺陷病,（PIDD）,是由于免疫系统先天（遗传性）,发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。,类型：,特异性免疫缺陷病,B,细胞缺陷病约占50%；,T,细胞缺陷病约占18%；,联合免疫缺陷病约占20%；,非特异性免疫缺陷病,补体系统缺陷病约占2%,吞噬细胞缺陷病约占10%,第一节 原发性免疫缺陷病概念：,5,一、原发性,B,细胞缺陷病,临床特征：,1、婴儿出生后6-9个月开始发病,（此时从母体获得的,IgG,类抗体已降解和消耗），,2、反复化脓性细菌感染，,3、可伴有自身免疫病。,4、患者循环和淋巴组织中成熟,B,细胞数目减少或缺失，淋巴结,中缺少生发中心和浆细胞，,5、血清,IgG,含量低于,2.0g/L,，其他各类,Ig,难以检出；,6、骨髓中前,B,细胞数目正常，外周血,T,细胞数目和功能正常。,1性联无丙种球蛋白血症,（X-linked agammaglobulinemia,XLA）：,是最常见的先天性,B,细胞免疫缺陷病，又称,Bruton,病。,XLA,为,X-,连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。,血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。,一、原发性B细胞缺陷病临床特征：1性联无丙种球蛋白血症（X,6,发病机制：,该病是由于位于,X,染色体（,Xq22,）上的,B细胞酪氨酸激酶,（B cell tyrosine kinase,Btk）,又称,Bruton,酪氨酸激酶,（Brutons tyrosine kinase,Btk）,基因突变或缺失,B,细胞发育停滞于前,B,细胞阶段,成熟,B,细胞数目减少或缺失,Bruton,酪氨酸激酶合成障碍,细胞内活化信号的转导丧失,X染色体上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷,前,B,细胞,成熟,B,细胞,发病机制：该病是由于位于X染色体（Xq22）上的,7,临床主要特征：,血清,IgA50mg/L,，分泌型,IgA,含量极低，,IgG、IgM,水平正常或略高；,多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻,微感染，少数病人可反复出现严重感染；,患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性,肝炎等自身免疫病和型超敏反应性疾病。,2选择性,IgA,缺陷：,发病机制：,为常染色体显性或隐性遗传，患者,B,细胞发育受阻，,不能分化为分泌,IgA,的浆细胞。,是最常见的体液免疫缺陷病。,临床主要特征：2选择性IgA缺陷：发病机制：是最常见的体液,8,临床主要特征：,1、,X-,连锁隐性遗传，多见于男性。,2、患者血清,IgM,含量正常或增高，,而,IgG、IgA、IgE,水平明显降低或缺乏，,3、,B,细胞总数正常。,4、患者反复发生感染，,5、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的,IgM,类,自身抗体。,3性联高,IgM,综合征,（X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM）：,又称伴有高,IgM,综合征的,X-,连锁低丙种球蛋白血症,（X-linked hyperimmunoglobulin with hyper IgM syndrome）,发病机制：,X,染色体,（Xq26）,上,CD40L,基因突变，,使活化,T,细胞不能表达,CD40L（CD154），,从而影响,T,细胞与,B,细胞间的相互作用，,导致,B,细胞不能发生,Ig,类别转换，,造成患者,IgG、IgA、IgE,抗体水平低下或缺失。,临床主要特征：3性联高IgM综合征发病机制：,9,二、原发性,T,细胞缺陷病,临床特征：,1、患者,T,细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，,B,细胞数目,正常，但对,TD,抗原的体液免疫应答能力下降。,2、患儿易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、,BCG,等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。,3、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。,1,DiGeorge,综合征：又称先天性胸腺发育不全,发病机制：,是妊娠早期胎儿第、咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、,主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。,二、原发性T细胞缺陷病临床特征：1DiGeorge综合征：,10,免疫缺陷病及免疫功能评价ppt课件,11,2,T,细胞信号转导缺失：,发病机制,T,细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使,T,细胞识别和,信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。,常见类型,TCR,表达异常或缺失，可影响,T,细胞的识别功能；,CD3,分子,、,或链变异或缺失，可使胞内信号转导受,阻，影响,T,细胞活化；,ZAP-70,基因突变可阻断,TCR-CD3,复合受体分子胞内的信号,转导，并影响,CD8+T,细胞的正常发育；,NF-AT,基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致,IL-2、,IFN-,合成减少或,IL-2R,表达降低。,2T细胞信号转导缺失：发病机制常见类型,12,（一）重症联合免疫缺陷病,（severe combined immunodeficiency disease,SCID）,SCID,是,T、B,细胞发育异常所致的疾病，,包括,X-,连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。,三、联合免疫缺陷病,联合免疫缺陷病,（combined immunodeficiency disease,CID）,是一类因,T,细胞和,B,细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功,能的联合缺陷。,CID,包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是：,1、患者多为婴幼儿；,2、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制；,3、患者一般在2岁内死亡。,（一）重症联合免疫缺陷病三、联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病（c,13,1,X-,连锁重症联合免疫缺陷病,（X-linked SCID，XSCID）：,临床特征,患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血,T,细胞和,NK,细胞数量减少；,B,细胞数量正常但缺乏功能，血清,Ig,水平低下。,约占,SCID,的50%，为,X-,连锁隐性遗传病。,发病机制,IL-2,受体链基因突变,IL-2,受体链是多种细胞因子受体,（IL-2R、IL-4R、IL-7R、,IL-9R、IL-15R、IL-21R）,共有的亚单位，参与细胞因子的信号转,导并调控,T,细胞、,B,细胞和,NK,细胞的分化发育和成熟。,IL-7R,或,IL-15R,链信号转导障碍分别导致,T,细胞和,NK,细胞,早期发育障碍；,IL-2R,和,IL-4R,信号转导障碍，导致,B,细胞功能缺陷。,1X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，,14,吞噬细胞,补体,发病机制,患者可因缺失,ADA,而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物,dATP,大量积累。,dATP,对,DNA,合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制,作用，可影响,T、B,淋巴细胞的生长发育和成熟。,2常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：,包括 腺苷脱氨酶缺陷；,嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；,MIC/,类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。,（1）腺苷脱氨酶,（adenosine deaminase,ADA）,缺陷：,为常染色体隐性遗传性疾病，约占,SCID,的15%，,由,ADA,基因突变或缺失所致。,临床特征,患者成熟淋巴细胞数目减少、功能受损，,细胞和体液免疫应答能力下降，,反复发生病毒、细菌和真菌感染。,吞噬细胞发病机制2常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：包括,15,吞噬细胞,补体,（2）嘌呤核苷磷酸化酶,（purine nucleotide phosphorylase,PNP）,缺陷：,临床特征,患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下，,常反复发生病毒、细菌和真菌感染。,为常染色体隐性遗传疾病，约占总,SCID,的4%，由,PNP,基因突变或缺失所致。,发病机制,患者可因缺失,PNP,而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄,嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和,dGTP,等代谢产物大量累,积。这些累积的代谢产物对,DNA,合成所需的核糖核酸还原酶具有,抑制作用，可影响,T、B,淋巴细胞的增殖分化和成熟。,吞噬细胞（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleot,16,吞噬细胞,补体,（3）,MHC/,类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：,发病机制,是抗原加工相关转运体,（TAP）,基因突变，不能有效将内源性抗原,肽转运至内质网，使,MHC,类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提,呈细胞的表达受到影响，结果导致,CD8T,细胞功能缺陷，,临床表现,患者常发生慢性呼吸道病毒感染。,1）,MHC,类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病,吞噬细胞（3）MHC/类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病,17,吞噬细胞,补体,2）,MHC,类分子缺陷：又称型裸淋巴细胞综合征,（type bare lymphocyte syndrome）,为常染色体隐性遗传疾病,发病机制：,类反式活化,（class trans-activator,CTA）,基因缺陷，,导致,MHC,类分子表达障碍；,RFX5(promoter X-box regulatory factor5),基因突变，不能产,生与,MHC,类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞,和其他抗原提呈细胞表面,MHC,类分子表达障碍，可影响,CD4T,细胞增殖分化和成熟。,临床特征,患者对,TD,抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降，,对各类病原体的易感性显著增高。,吞噬细胞2）MHC类分子缺陷：又称型裸淋巴细胞综合征发病,18,吞噬细胞,补体,（二）共济失调毛细血管扩张综合征,（ataxia telangiectasia syndrome,ATS）,为常染色体隐性遗传疾病,发病机制,可能是由于,DNA,修复缺陷所致。,患者淋巴细胞内,TCR,基因和,Ig,重链基因断裂，,同时伴有磷脂酰肌醇-3激酶,（PI3