单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物及抗菌增效剂,1,（优选）磺胺类药物及抗菌增效剂,（优选）磺胺类药物及抗菌增效剂,2,一、概述,-,发展,对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约,75,。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎的病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率,100,Spink,3,一、概述-发展对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所,一、概述,-,定义,分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物,4,一、概述-定义分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗,在磺胺类药物副作用的基础上，,发现两类重要的新药,利尿药,降血糖药,氢氯噻嗪,格列齐特,一、概述,-,发展,5,氢氯噻嗪格列齐特一、概述-发展5,一、概述,-,发展,百浪多息,Prontosil,，,1932,年，,Domagk,，,推断百浪多息在体内代谢成,Sulfanilamide,而产生抗菌作用,1946,年，,5500,余种，,20,余种应用于临床,磺胺,百浪多息 可溶性百浪多息,sulfanilamide prontosil prontosil soluble,6,一、概述-发展百浪多息Prontosil ，1932年，D,7,7,二、分类,按作用,时间长短分三类,1.,短效：磺胺异噁唑,2.,中效：磺胺嘧啶,3.,长效：磺胺地索辛,半衰期,6h 13h 40h,8,二、分类按作用时间长短分三类半衰期6h,叶酸Folic Acid ：,口服后几乎可完全迅速吸收,1946年，5500余种，20余种应用于临床,即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。,抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,对G+和G-具有广泛的抑制作用,中效：磺胺嘧啶,微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用,推断百浪多息在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用,口服后几乎可完全迅速吸收,磺胺类药物及抗菌增效剂,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。,N，N-双取代化合物一般丧失活性。,Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀,PABA是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料,1946年，5500余种，20余种应用于临床,代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。,二、分类,按作用部位分三类,全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑,肠道磺胺酞 磺胺噻唑,外用磺胺 磺胺醋酰钠,9,叶酸Folic Acid ：二、分类按作用部位分三类9,磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为,N,1,和,N,4,取代物。按化学结构分三类：,N,1,取代,-,磺胺,N,4,取代,-,磺胺,N,1,，,N,4,取代,-,磺胺,二、分类,10,磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代,三、作用机制,Wood-Fields,学说,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（,PABA,）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对,PABA,利用,PABA,是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料,叶酸,Folic Acid,：,为微生物生长中必要物质,构成体内叶酸辅酶的基本原料,11,三、作用机制Wood-Fields学说11,磺胺药物作用机制,12,磺胺药物作用机制12,竞争性拮抗,Bell-Roblin,分子大小和电荷分布极为相似,13,竞争性拮抗Bell-Roblin13,代谢拮抗,代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成,从而影响细胞的生长。,抗代谢物的设计多采用,生物电子等排原理,代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。,一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化学性质。,14,代谢拮抗代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢,人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取,FAH,2,微生物对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成,FAH,2,，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。,15,选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢15,（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基团，否则无效。,PABA是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料,（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。,5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺,口服后几乎可完全迅速吸收,半衰期6h 13h 40h,肠道磺胺酞 磺胺噻唑,代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。,Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀,与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。,口服后几乎可完全迅速吸收,发现两类重要的新药,口服后几乎可完全迅速吸收,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。,分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢,分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物,与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用,推断百浪多息在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用,四、磺胺类药物的通性,芳香第一胺,1.,显弱碱性,2.,易氧化失效,3.,重氮化,-,偶合反应,4.,希夫碱反应,苯环,溴代反应,磺酰胺基,1.,显弱酸性,2.,铜盐反应,若为取代杂环,1.,显弱碱性,2.,与生物碱沉,淀试剂反应,16,（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内,磺胺类药物的鉴别方法,药 物,鉴别试剂,磺胺嘧啶,磺胺甲恶唑,磺胺异恶唑,磺胺醋酰钠,重氮化,-,偶合反应,亚硝酸钠,/,盐酸,碱性,-,萘酚,猩红色,猩红色,猩红色,猩红色,希夫碱反应,二甲氨基苯甲醛,/,盐酸,黄色,(,希夫碱）,黄色,(,希夫碱,),黄色,(,希夫碱,),黄色,(,希夫碱,),成铜盐反应,硫酸铜试液,/,氢氧化钠,黄绿色紫色,草绿色,淡棕色,暗绿色,蓝绿色,与生物碱沉淀,试剂反应,碘化铋钾试液,碘,-,碘化钾试液,红棕色,红棕色,红棕色,17,磺胺类药物的鉴别方法药 物鉴别试剂磺胺嘧啶磺胺甲恶唑磺,（,1,）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。,（,2,）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如,RCONH,、,RN=N,、,NO2,等基团，否则无效,。,五、构效关系,18,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺,（,3,）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。,N,，,N,-,双取代化合物一般丧失活性。,（,4,）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。,（,5,）磺胺类药物的酸性离解常数（,p,K,a,）与抑菌作用的强度有密切的关系，当,p,K,a,值在,6.57.0,时，抑菌作用最强。,五、构效关系,19,（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可,六、合成,磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑,20,六、合成磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑20,七、典型药物,Sulfadiazine,SD,N-2-,嘧啶基,-4-,氨,基苯磺酰胺,（一）磺胺嘧啶,21,七、典型药物（一）磺胺嘧啶21,1.,结构与命名,一般命名以对氨基苯磺酰胺为母体,如,N,1,或,N,4,取代物为优先官能团时：,N-(5-,甲基,-3-,异恶唑基,)-4-,氨基,苯磺酰胺,2-,羟基,-5-(4-(N-2-,吡啶基,-,磺酰胺基,),苯基,),偶氮基,),苯甲酸,柳氮磺胺嘧啶,N,4,N,1,22,1.结构与命名一般命名以对氨基苯磺酰胺为母体N-(5-甲基-,2.,理化性质,（,1,）,酸碱性,（,2,）磺胺嘧啶盐,（,3,）鉴别反应,23,2.理化性质（1）酸碱性23,（,1,）酸碱性,稀盐酸、强碱中溶解,Sulfadiazine,钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出,Sulfadiazine,沉淀,24,（1）酸碱性稀盐酸、强碱中溶解24,（,2,）磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银,具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用,磺胺嘧啶锌,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,25,（2）磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银25,（,3,）鉴别反应,重氮化偶合反应,26,（3）鉴别反应重氮化偶合反应26,（二）磺胺甲噁唑,SMZ,N-(5-,甲基,-3-,异恶唑基,)-4-,氨基,苯磺酰胺,1962,年问世的磺胺药物，半衰期为,11h,，抗菌作用较强。,多与抗菌增效剂,Trimethoprim,合用，称为复方新诺明,27,（二）磺胺甲噁唑SMZ27,（三）甲氧苄啶（,TMP,）,抗菌增效剂,与磺胺甲噁唑（,SMZ,）合用复方新诺明,SMZ,：,TMP,5,1,，抗菌作用增强增强数倍至数十倍,28,（三）甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂28,人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2,多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复方新诺明,半衰期6h 13h 40h,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其抗菌作用增强数倍至数十倍,叶酸Folic Acid ：,对G+和G-具有广泛的抑制作用,半衰期6h 13h 40h,一般命名以对氨基苯磺酰胺为母体,通过对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用,对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75。,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。,叶酸Folic Acid ：,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用,口服后几乎可完全迅速吸收,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用,微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。,TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4 的形成。,与磺胺甲噁唑（SMZ）合用复方新诺明,1.,结构和命名,5-,（,3,，,4,，,5-,三甲氧基苯基,）,-,甲基,-2,，,4-,嘧啶二胺,5-3,，,4,，,5-trimethoxyphenylmethyl-2,，,4-pyrimidine diamine,5,29,人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH21.结构和命名,2.,发现,在研究,5-,取代苄基,-2,，,4-,二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药,对,G,+,和,G,-,具有广泛的抑制作用,与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用,复方新诺明广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,30,2.发现在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢,3.,作用机制,抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶,F,的形成，从而影响微生物,DNA,、,RNA,及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,31,3.作用机制抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过,4.,抗菌增效剂,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其抗菌作用增强数倍至数十倍,使细菌的耐药性减少,32,4.抗菌增效剂与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其,抗菌增效剂的分类,通过作用于不同代谢途径中不同酶来增加抗菌作用,复方新诺明,通过对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用,克拉维酸钾和青霉素,降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用,丙磺舒和青霉素,33,抗菌增效剂的分类通过作用于不同代谢途径中不同酶来增加抗菌作用,5.,选择性,TMP,等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响,FAH,4,的形成。,FAH,4,进一步合成辅酶,F,，辅酶,F,为,DNA,合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。,对人和动物辅酶,F,的合成过程与微生物相同，但人和动物对二氢叶酸还原酶的亲和力要比微生物的弱,10000,至,60000,倍，因此它对人和动物的影响很小，毒性也较弱。,34,5.选择性TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，,6.,代谢,口服后几乎可完全迅速吸收,分布于全身组织和体液,在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度,在脑脊液的浓度可达血药浓度的,1/41/2,可通过胎盘，进入乳汁,T,1/2,为,8-12,小时,10-20%,的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄,35,6.代谢口服后几乎可完全迅速吸收35,7.,合成,铁氰化钾氧化,甲氧丙腈,硝酸胍,36,7.合成铁氰化钾氧化甲氧丙腈硝酸胍36,8.,同类药物,37,8.同类药物37,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复方新诺明,（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.,与磺胺甲噁唑（SMZ）合用复方新诺明,1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。,肠道磺胺酞 磺胺噻唑,微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。,在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度,TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4 的形成。,口服后几乎可完全迅速吸收,（优选）磺胺类药物及抗菌增效剂,抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。,TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4 的形成。,人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2,肠道磺胺酞 磺胺噻唑,叶酸Folic Acid ：,在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度,主要学习内容,1.,磺胺的基本结构和分类,2.,抗代谢学说,3.,作用机制和增效的原理,4.,重点药物,磺胺嘧啶,甲氧苄啶,38,用于烧伤、烫伤创面的抗感染主要学习内容 1.磺胺的基本结构和,