单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,5/21/2016,#,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,5/21/2016,#,结,直肠癌肝转移转化治疗策略,周秀敏,苏州大学附属第一医院肿瘤科,结直肠癌肝转移转化治疗策略周秀敏,1,结,直肠癌的流行病学,2015,Chinese Journal of Cancer Research,Vol 27,No 1 February 2015,发病率,死亡率,结直肠癌的流行病学2015Chinese Journal,2,50%,25%,ADAM R,et al.Oncologist.,2012;17:1225-39.,Van,Cutsem E,et al.Ann Oncol 2010;21(S5):v93,.,Tanaka K,Ichikawa Y.Int J Clin Oncol 2011;16:452-463,.,肝脏,是结直肠癌最常见转移,部位,约,25%,的患者初次诊断时已经有,转移,约,50%,的,CRC,患者会发展成为肝转移,20-30,%,患者，肝脏是唯一的转移,部位,50,%,结直肠癌死亡患者伴有,肝,转移：主要,致死,原因,50%25%ADAM R,et al.Oncologis,3,绝大部分肝转移患者是初始不能切除,Nordlinger B,et al,Eur J Cancer 2007;43:2037-2045,结直肠癌,可切除,10%,-20%,不能切除,80%,-90%,手术,化疗,五年生存率,30-40%,5,年生存率,1-2%,10-30%,可以转换成可切除,肝转移,绝大部分肝转移患者是初始不能切除Nordlinger B,4,Eric Van Cutsem,et al.EJC,2006;42:2212-2221,蔡建强,.,结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践,.,人民卫生出版社,2013,年第,1,版,.,治愈,性,治疗显著提高长期,生存,姑息性治疗,治愈性治疗（手术）,生存率,治愈性治疗,姑息性治疗,不进行治疗,时 间,肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：,5,年,OS50%,，,10,年,OS20%,即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间,肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长,Eric Van Cutsem,et al.EJC 20,5,2015ESMO,指南,-,fit/unfit,：,是否,适合积极治疗,V,an Cutsem E,et al.WCGC2015,fit,unfit,适合积极治疗,不适合积极治疗（但可能获益）,不适合积极治疗,？,，,氟尿嘧啶类药物,+-,贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗,EGFR,抗体,2015ESMO指南-fit/un,6,转移性,mCRC,的治疗（,2015ESMO,共识,）,患者的临床分类,适合,目标,不适合,(,但可能适用,),FP+/-,贝伐珠单抗,，减,量双联化疗，抗,EGFR,抗体,不适合,BSC,NED,单纯手术,手术伴围手术期,/,术后,CT,转移灶明显,可切除的患者,疾病控制,(,控制进展,),减少肿瘤负荷,(,肿瘤缩小,),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗,+,抗,EGFR,抗体,三联化疗,+,贝伐珠单抗,双联化疗,+,贝伐珠单抗,再评估,/,每,2,个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,减少肿瘤负荷,(,肿瘤缩小,),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,CT+,靶向治疗,不常见,参见文章,CT+,贝伐珠单抗,再,评估,/,每,2-3,个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）患者的临床分类适,7,一线治疗选择的关键的问题,判断患者是否耐受“标准治疗”方案,-Fit/Unfi,-年龄、PS评分、脏器功能、合并症等,确定患者的治疗目标,No evidence of disease(,无瘤,),Cytoreduction,（以“减瘤”为治疗目标）,Disease Control,（以“疾病控制”为治疗目标）,选择用药方案时了解患者基因数据,-RAS、Braf,一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案-,初始,不,可,切除,mCRC,肝转移,：转化治疗,初始不可,切除,mCRC,肝转移,转化治疗,多学科评估,不可切除,可切除,手术,辅助化疗,ESMO,POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,维持治疗,初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除转化治疗多学,9,转化性治疗的相关问题探讨,化疗方案的选择,三药,双药,靶,向药物的选择,靶向药物的获益,CET,vs.BEV,化疗与靶向的配伍,手术时机的选择,转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择,10,三药,vs.,双药,GONO,研究,OLIVIA,研究,TRIBE3,研究,三药 vs.双药GONO 研究,11,*Douillard Lancet 2000,*Masi Ann Oncol 2004,GONO,研究,分层,中心,PS 0/1-2,辅助化疗,FOLFIRI,CPT-11180 mg/m2 1-h d.1,L-LV100 mg/m2 2-h d.1-2,5FU400 mg/m2 bolus d.1-2,，,q2 wks x 12,5FU600 mg/m2 22-h d.1-2,R,FOLFOXIRI,CPT-11165 mg/m2 1-h d.1,LOHP85 mg/m2 2-h d.1,，,q.2 wks x 12,L-LV200 mg/m2 2-h d.1,5FU3200 mg/m2 48-h CI d.1,FOLFIRI,(122 pts),FOLFOXIRI,(122 pts),RR,34%,60%,RO,6%(7 pts),15%*,(18 pts),*Douillard Lancet 2000GONO 研究,12,既往未治疗不可切除,mCRC,R,Bev+FOLFOXIRI,Bev+mFOLFOX,OLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床,Endpoint,mFOLFOX6-BEV(n=39),FOLFOXIRI-BEV(n=41),Difference,P,Resection R0/1/2 rate,%(95%CI),48.7(32.465.2),61.0(44.575.8),12.3(11.035.5),0.271,Histopathological response rate,n(%)*,7/14(50),10/20(50),0,1.0,Radiological response rate,%(95%CI),61.5(44.676.6),80.5(65.191.2),18.9(2.140.0),0.061,Median progression-free survival,mo(95%CI),12.0(9.514.1),18.8(12.421.0),0.0009,R0/R1,13.6(9.815.9),21.0(16.031.8),R2/other outcome,10.3(7.412.4),12.4(8.519.6),既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev,13,TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究,主要终点：,PFS,次要终点：缓解率，二次,R0,切除率，,OS,，安全性，生物标志物评价,Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.,既往未治疗的不可切除,mCRC,(n=508),Bev+FOLFOXIRI,(最多12个周期),R,Bev+5-FU/LV,Bev+5-FU/LV,PD,PD,Bev+FOLFIRI,(最多12个周期),诱导阶段,维持阶段,FOLFIRI+Bev,(n=256),FOLFOXIRI+Bev,(n=252),P,ORR(%),53,65,0.006,FOLFIRI+Bev,(n=256),FOLFOXIRI+Bev,(n=252),P,根治性目的的二次手术,(%),21,26,0.210,R0,切除,(%),12,15,0.327,仅肝转移亚组,n=46,n=59,根治性目的二次手术,(%),41,39,1.000,R0,切除,(%),28,32,0.823,TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FO,14,FOLFOXIRI,对比,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项,III,期研究的荟萃分析,结论：,FOLFOXIRI,作为一线治疗,mCRC,，疗效和不良事件发生率与,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐珠单抗相似,2015 ESMO,FOLFOXIRI 对比 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐,15,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,ASCO#3510,：,TRIBE,的分子分型亚组分析,哪些患者能真正从,FOLFOXIRI,治疗中获益？,Loupakis F,et al.2015 AS,16,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,TRIBE,研究中,FOLFOXIRI+bev,组有,PFS,获益,表明,BRAFm,的患者可能最能够在,FOLFOXIRI,中获,益,Loupakis F,et al.2015 AS,17,三药,vs.,双药 小结,FOLFOXIRI,可以提高缓解了和,R0,切除率,研究提示,FOLFOXIRI,不显著增加毒副反应,基因突变状态（,BRAF,突变）可能是,FOLFOXIRI,疗效的预测因子。,三药 vs.双药 小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和,18,V308,研究,主要终点：,PFS,；次要终点：,OS,、,RR,、,安全性,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,FOLFIRI,进展,进展,进展,A,组,B,组,进展,R,FOLFOX6,FOLFIRI,FOLFOX6,mCRC,转移不可切除,距辅助化疗结束,6,月,N=226,1:1,一线,二,线,FOLFOX vs.FOLFIRI,V308研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、安全,19,PF,S,P,=0.64,OS,P,=0.99,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,V308,研究,PFSOSTournigand et al.J Clin,20,V308,研究：,不良反和二次手术率,Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237,由于神经毒性，所以,FOLFOX,比,FOLFIRI,发生更多的,3/4,级不良反应（,74%vs53%,，,P=,.,001,）。,但,FOLFIRI,比,FOLFOX,有更多的严重不良反应（,14%vs5%,，,P=.03,）,转化率高,二次手术率,V308研究：Tournigand et al.J Cl,21,不同的细胞毒药物,与,肝损伤的相关性,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20