,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝功能不全,Hepatic insufficiency,同济医学院病理生理学系,肝功能不全Hepatic insufficiency同济医学,1,人体化学工厂,人体化学工厂,2,肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能,代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素,分泌：胆汁,合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶,解毒：毒物，药物，激素，代谢废物,枯否细胞：,肝实质细胞：,杀灭细菌、病毒，清除内毒素,肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能 代谢：糖，脂，蛋,3,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。,肝功能不全,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害,4,肝功能不全的分类及病因,急性肝功能不全,：急性、严重而广泛的肝 细胞变性和坏死，常 见于暴发性病毒性肝炎，药物中毒，急性脂肪肝。,慢性肝功能不全,：肝硬化失代偿，肝癌晚期。,注意：,多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障,碍，因为肝细胞具有,强大再生能力,。这种,能力与其重要功能相适应。,肝功能不全的分类及病因 急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝,5,肝功能不全的临床表现及其机制,肝功能不全的临床表现及其机制,6,一 物质与能量代谢障碍,一 物质与能量代谢障碍,7,（一）低血糖症,肝细胞大量坏死，糖原储备锐减,葡萄糖-6-磷酸酶破坏，肝糖原无法水解,胰岛素灭活障碍产生高胰岛素血症,（一）低血糖症 肝细胞大量坏死，糖原储备锐减 葡萄糖-6-,8,（二）低蛋白血症,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,（二）低蛋白血症 肝细胞数目减少低蛋白血症促进肝性腹水形成,9,（三）低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,Ald分泌增多,（三）低钾血症醛固酮灭活减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小,10,（四）低钠血症,有效循环血量减少,血ADH升高,肾排水减少,细胞分解代谢增强,胞内钾释出，胞外钠入胞内,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,ADH灭活障碍,（四）低钠血症 有效循环血量减少血ADH升高肾排水减少细,11,（五）能量代谢障碍,肝组织缺血、缺氧，线粒体受损,线粒体氧化磷酸化能力下降,能量生成减少,（五）能量代谢障碍肝组织缺血、缺氧，线粒体受损线粒体氧化磷酸,12,二 胆汁分泌和排泄障碍 黄疸,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,二 胆汁分泌和排泄障碍 黄疸高胆红素血症肝细,13,三 凝血与纤溶障碍 出血倾向,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,三 凝血与纤溶障碍 出血倾向凝血因子合成减少 凝血,14,四 免疫功能障碍,细菌感染,肠源性内毒素血症,（,intestinal endotoxenia,）,1 内毒素入血增加：,（1）侧枝循环建立,（2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍,2内毒素清除减少,四 免疫功能障碍细菌感染肠源性内毒素血症1 内毒素入血增加,15,肠源性内毒素血症 肝损伤,1.内毒素直接损伤,2.呼吸爆发,3.EC表达ICAM-1,4.肝微循环障碍,内毒素,激活了枯否细胞,EC，释放细胞因子，进而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子,肠源性内毒素血症 肝损伤1.内毒素直接损伤内毒素激活了枯否,16,病理生理学16-课件,17,五 解毒功能障碍,肝性脑病,六 肝性腹水,七 肝性功能性肾衰竭,五 解毒功能障碍 肝性脑病六 肝性腹水七 肝性功,18,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为,肝性脑病,与,肾功能衰竭,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段,19,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义:,继发于严重肝病的神经精神综合征,肝性脑病Hepatic encepholopathy定义:,20,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷,=肝性脑病,？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临床表现由轻到重：性格行为轻微改变 肝昏迷=肝性脑病？精,21,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织,并无,明显特异的,形态学改变,患者神经精神异常是由,脑组织代谢和功能障碍,所致,数种假说试图揭示其奥秘,肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明,22,假说一 氨中毒学说,ammonia intoxication hepothesis,假说一 氨中毒学说ammonia intoxica,23,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋,白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状,及脑电图改变,提出依据80%的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨药物或,24,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,中心论点肝功能严重受损 尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组,25,氨的生成,氨的清除,（肝脏合成尿素）,血氨增高的原因,正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态,氨的生成氨的清除血氨增高的原因正常情况下，氨的生成与清除处于,26,上消化道出血,胃肠功能障碍,肾功能障碍,肌肉产氨增加,肝功能严重障碍,鸟氨酸循环底物缺失,ATP不足,肝内酶系统破坏,氨的生成,氨的清除,肝功衰发生后：,上消化道出血肝功能严重障碍鸟氨酸循环底物缺失氨的生成氨的清除,27,高血氨的毒性作用：,1.干扰脑组织的能量代谢,2.使脑内神经递质发生改变,乙酰胆碱,胆碱,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,-氨基丁酸,谷氨酸,谷氨酰胺,+,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,磷酸果糖激酶,乳酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD,NADH,+,NH,3,+,NH,3,NAD,NADH,NAD,NADH,ATP,ATP,（-）丙酮酸脱羧酶,乙酰胆碱,胆碱,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,+,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,磷酸果糖激酶,乳酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD,NADH,丙酮酸脱羧酶,高血氨的毒性作用：1.干扰脑组织的能量代谢2.使脑内神经递质,28,氨中毒学说的挑战,1.20%,肝昏迷患者血氨正常,部分患者血氨恢复正常后，昏迷,程度无相应好转,3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床,表现无相关性,氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常,29,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,假说二 假性神经递质学说False neurotrans,30,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速,恢复,提出依据部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性 用左旋多巴,31,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质,在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,32,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质间脑脑干网状结构上行神经,33,正常及假性神经递质,CHOHCH,2,NH,2,HO,HO,去甲肾上腺素,CH,2,CH,2,NH,2,HO,HO,多巴胺,CHOHCH,2,NH,2,苯乙醇胺,CH,OH,CH,2,NH,2,HO,羟苯乙醇胺,正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素C,34,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，,35,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,假说三 血浆氨基酸失衡学说Plasma amino aci,36,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 降,(decrease from 3,3.5 to 0.6,1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到,改善,提出依据肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下,37,中心论点,胰岛素,胰岛素,/胰高血糖素,BCAA/AAA,肝功能障碍,门体侧支循环,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成,促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,中心论点胰岛素胰岛素BCAA/AAA肝功能障碍门体侧支循环A,38,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,血浆,血脑屏障,脑,苯丙氨酸,羟化酶,中性氨基酸,苯丙氨酸,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,5-羟色氨酸,5-羟色胺,色氨酸,脱羧酶,色氨酸羟化酶,FNT,苯丙氨酸,色氨酸,FNT,中性氨基酸,5-羟色胺,FNT,脱羧酶,-羟化酶,苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血浆血脑屏障脑苯丙氨酸中性氨基酸苯丙氨酸,39,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸,在脑内代谢生成,，并强调,真性神经递质减少,的作用。是假性神经递质学说的,补充,和,发展,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道,40,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1.大鼠脑多巴胺和,去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；,肝病（无脑病）患者,BCAA/AAA均降低,3.部分,肝性脑病,患者+,BCAA，纠正失衡，,脑病未见改善,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战1.大鼠脑多巴胺,41,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,假说四 GABA学说 GABA hepothesis,42,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,提出依据实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高肝性脑病患者,43,突触后神经元,突触前神经元,GABA,兴奋,Cl,-,Cl,-,Cl,-,Cl,-,超极化状态,兴奋性下降,突触后神经元突触前神经元GABA兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-,44,主要论点,GABA是哺乳动物脑内最主要的,抑制性神经递质,。肝功衰使得肠源性GABA清除减少，通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神经系统，与受体结合后使神经元呈,超极化状态,，抑制中枢系统功能,主要论点 GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。,45,当前的观念,高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进昏迷发生,当前的观念高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同促进,46,血氨,血氨,胰高血糖素,胰岛素,BCAA/AAA,GABA能神经传导,氨基丁酸转氨酶,脑内GABA,GABA毒性,脑内谷氨酰胺生成,氨基酸代谢紊乱,促进,高血氨形成与维持,分泌,(+),(+),（-）,血氨 血氨胰高血糖素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经传,47,肝性脑病的影响因素,神经毒质之间、神经毒质与代谢异常之间的协同作用,故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一,血脑屏障通透性增高,脑的敏感性增高,肝性脑病的影响因素神经毒质之间、神经毒质与代谢异常之间的协同,48,肝性脑病的防治,谨防诱因,纠正高血氨：口服新霉素，乳果糖,纠正氨基酸失衡,人工肝,肝移植,肝性脑病的防治谨防诱因,49,