Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,心肌标志物检测的临床意义,一、前言,急性冠状动脉综合症（,ACS,）是指由急性心肌缺血引起的一系列临床症候群。在美国，每年有大约,800,万非创伤性胸痛的急诊患者，由于,ACS,患者发生心源性死亡及缺血性并发症的高危险性，因此需要将,ACS,患者从这些患者中鉴别出来。,急性冠状动脉综合征（,acute coronary synsdrome,ACS,）,急性冠状动脉综合征是由于斑块破裂和冠脉血栓导致的冠脉狭窄或闭塞,临床上具有典型的胸痛病史,根据是否存在抬高的,ST,段可分为,ST,段抬高的急性心肌梗死,ST,段不抬高的急性心肌梗死（肌钙蛋白升高）,不稳定心绞痛（肌钙蛋白正常）,事实上，医务人员在对患者进行初步评估时，经常将症状与,ACS,一致但还没有确诊的患者称为疑似,ACS,。根据,12,导联心电图的不同可将,ACS,患者分为两类：心电图上新出现,ST,段抬高者称为急性,ST,段抬高型心肌梗死（,STEMI,）；而将,ST,段压低、,T,波改变或没有心电图异常者称为非,ST,段抬高型,ACS,（,NSTEAC,综合症）。,NSTEAC,综合症包含可不稳定心绞痛和非,ST,段抬高型心肌梗死（,NSTEMI,）。,ST,抬高,急性冠状动脉综合征,急性冠状动脉综合征,非,ST,抬高,急性冠状动脉综合征,ST,抬高的,MI,不稳定心绞痛,心肌酶正常,心肌酶异常,非,ST,抬高的,MI,ECG,与贫血和高血压类似，,ACS,是由不同病因引起的复杂的综合症。然而最常见的病因是冠状动脉粥样硬化伴随着粥样斑块的腐蚀和破裂，向血小板和凝血因子暴露出粥样斑块核心的促凝成分，最终促使冠状动脉内的血栓形成。大多数,ACS,患者的冠状动脉内血栓只引起局部或短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的,ST,段抬高（不稳定心绞痛或,NSTEMI,）。余下的,30%ACS,患者，冠状动脉内的血栓造成大血管的完全阻塞而发生,STEMI,。,急性心肌梗死,病程进展,斑块沉着,斑块破裂,冠状动脉内血栓形成,血流量减少,心肌缺血,心肌坏死,无症状期,不稳定心绞痛,心肌梗死,危险,ACS,发病原因除上述外，还有以下原因：,1,、血小板破裂引起的急性血栓形成；,2,、继发性机械性阻塞；,3,、炎症；,4,、继发性不稳定心绞痛（如继发于严重贫血或甲亢）；,5,、冠状动脉痉挛。,与,ACS,不同的病理生理学相对应，不同病因引起的,ACS,死亡率和缺血性心血管事件的复发率也明显不同。因此，有效的危险分层和靶向治疗是当前对,ACS,患者进行临床处理的焦点。另外，明确诊断,ACS,的患者并早期治疗，能够减少心肌损伤的范围。因此，快速诊断并启动治疗也是处理此类患者的核心。,由此，初步评估非创伤性胸痛患者的目的有二个方面：,1,、判断患者症状与急性冠脉缺血的可能性；,2,、判断患者再发心血管事件的可能性，包括死亡和再梗死。,联合应用临床病史、体格检查、心电图和心脏生物标志物对于实现上述目的非常有价值。,目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：一类是主要反映心脏组织损伤的标志物；第二类是了解心脏功能的标志物；第三类是作为心血管炎症疾病的标志物。,一、反映心肌组织损伤的标志物,心肌坏死时心肌细胞膜完整性被破坏，常常伴有结构蛋白和其他细胞内大分子释放到心肌间质。这些心肌坏死的生物标志物包括心肌肌钙蛋白,I,和,T,（,cTnI,和,cTnT,）、,CK,、肌红蛋白等。与其他可用的心肌标志物相比，心肌肌钙蛋白具有良好的灵敏度和组织特异性，是心肌损伤检测的首选标志物。,心肌细胞,蛋白或酶的大小及亚细胞分布决定了生物标志物快速出现在血循环中的方式。,心脏标志物,收缩蛋白,细胞核,cTn,CK-MB,Myo,细胞膜损伤,与,CK,相比，,cTnI,和,cTnT,仅存在于心肌细胞中，可以由采用针对心肌亚型的抗原决定簇的单克隆抗体的检测方法进行检测。心肌肌钙蛋白优于其他生物标志物的优势在于已经通过了临床验证。骨骼肌损伤（如创伤或外科手术）引起的心肌肌钙蛋白假阳性者极少，当,CK-MB,正常或轻度升高时，心肌肌钙蛋白有助于鉴别心肌损伤。,临床实践中已陆续发现多种反映心肌损伤的标志物，包括心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、,CD40,配体等；心肌缺血坏死早期暨发病,6,小时内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶,BB,同工酶等。而,AST,、乳酸脱氢酶及其同工酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已不再应用。,心肌损伤标志物主要包括肌红蛋白，,CK-MB,和肌钙蛋白。根据这些蛋白质的尺寸大小和所处位置决定其释放的时间。最小的肌红蛋白存在于细胞质内，首先释放。存在于核子和线粒体内的,CK-MB,随后释放。而存在于收缩器内结构蛋白,cTn,要等细胞完全裂解后才会释放，专家一致认为心肌细胞死亡后，,cTn,才释放。,近,10,年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白,(cTn),是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。在不能使用,cTn,的情况时，也可使用,CK-MB,质量的检测。,cTn,检测在急性冠状动脉综合症（,ACS,）中的临床用途主要有：,1,、协助或确定诊断；,2,、危险性分类；,3,、估计病情；,4,、指导治疗。,在考虑心肌梗死诊断时，心肌标志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图检查的结果。,cTn,或,CK-MB,质量的检测值高于参考范围上限值的,ACS,病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或心电图检测结果，可以考虑诊断为心肌梗死，属于高危险性。,肌钙蛋白（,Tn,）的基本结构,肌钙蛋白是横纹肌收缩的重要调节蛋白，平滑肌无肌钙蛋白。肌钙蛋白复合物由三个亚基组成：肌钙蛋白,C,（,TnC,）、肌钙蛋白,T,（,TnT,）和肌钙蛋白,I,（,TnI,）共同构成，参与由钙离子介导的肌肉收缩活动的调节。,肌钙蛋白复合体在钙离子作用下，通过构型变化调节肌动蛋白和肌球蛋白之间的接触。,TnI,是主要的抑制因素。当钙离子进入细胞间隙后，钙离子和,TnC,结合，引起肌钙蛋白复合体构型变化，使,TnI,离开原肌球蛋白，解除抑制，肌肉收缩。,TnT,刺激作用于肌动蛋白的,ATP,酶，,TnT,的羧基位于球状头部，氨基端位于尾部，当头尾聚合时，原肌球蛋白重叠，形成三聚物，拉动原肌球蛋白，肌球蛋白和肌动蛋白接触，细丝在粗丝中滑动，肌肉收缩。,1,、,TnC,：分子量,18000,，呈晶体结构，是肌钙蛋白的钙离子结合亚基。骨骼肌和心肌中的,TnC,是相同的。,2,、,TnI,：分子量,21000,，是肌动蛋白抑制亚基，可抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合，阻止肌肉收缩。它有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。这三种,TnI,亚型分别源于三种不同的基因。心肌亚型性对于两种骨骼肌亚型约有,40%,的不同源性。,3,、,TnT,：分子量,37000,，可能为不对称蛋白结构，是原肌球蛋白结合亚基。,TnT,也有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。他们在骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控。,当心肌损伤时，游离于胞浆内的心肌,TnI,、,TnT,快速释放入血循环，,5-8,小时外周血出现增高，并且随肌原纤维不断溶解破坏，,TnI,、,TnT,不断释出，与,12-24,小时内达到高峰，,7-14,天后降到正常。,与,CK-MB,相比，,TnI,、,TnT,对心肌损伤的诊断敏感性更高，特异性更强，持续时间更长。随着对心肌肌钙蛋白的深入研究，无论是对心肌的特异性还是敏感性，肌钙蛋白被认为是目前最好的确定标志物，它正逐步取代,CK-MB,成为,AMI,的诊断“金标准”。,NACB/IFCC/ESC/ACC,关于,cTn,临床应用的建议对检测试剂有何要求？,对于,cTn,作为一个特异性心血管指标用于临床对心肌梗死,(MI),的诊断或急性冠脉综合症,(ACS),的危险分层提出了对试剂的要求，如：检测的灵敏度，不精密度的要求，抗体必须检测,cTn,分子的稳定结构区域，没有嗜异性抗体的干扰，对样品没有抗凝剂,(,尤其是肝素,),的要求，,Cut-off,值设定在, 99%,分位值，试剂在此值的不精密度,10%CV,，检测的周转时间,(TAT),要小于个小时等。,引起不同厂家生产的,cTnI,试剂所检测结果不一致的原因是什么？,造成不同厂家生产的,cTnI,试剂所测结果不一致的主要原因包括：使用不同的标准品,(,可能引起,2-20,倍差距,),；抗体的不同而出现的抗原识别位点的不同，如游离的和,IC,复合物的,TnI,或不同抗原位点的抗干扰能力，如：蛋白水解酶，磷酸化，氧化等影响和使用不同的样品类型，如：血清，血浆,(,肝素或,EDTA),。,如何理解心肌钙蛋白与心脏疾病的关系？,最初，,cTn,主要用于,AMI,的诊断，来区分,AMI,和非,AMI,。但随着更灵敏的检测试剂的出现，大量临床研究发现在不稳定心绞痛病人中也可以检测出,cTn,，而这类病人今后出现心脏事件,(,如，死亡或,AMI),的风险远大于没有检出,cTn,的不稳定心绞痛病人。这就形成一个概念就是,AMI,病理发展是一个持续的过程，,cTn,是一个心肌细胞坏死的标志。这一新的概念形成了新的,MI,定义，,cTn,的出现升高与心肌细胞缺血有关。最后，应该看到临床风险是与,cTn,的水平是有关联的。,生物标志物在,ACS,初步诊断中的应用,心肌梗死的诊断,1,、表现,ACS,症状的所有患者均应进行心肌坏死生物标志物的检测；,2,、患者的临床表现（病史和体格检查）、心电图应该与生物标志物相结合用于疑为,MI,的诊断；,3,、心肌肌钙蛋白是诊断,MI,的首选标志物，在无法测定心肌肌钙蛋白时，,CK-MB,质量也是可以被接受的替代标志物；,4,、患者入院即刻就应采血测定，然后根据临床情况进行一系列标本采集。对于大多数病人，应分别在入院即刻和,6-9,小时采血。,存在,ACS,临床表现，伴有以下情况常提示,MI,伴有心肌坏死：,1,、出现症状后,24,小时内至少有,1,次心肌肌钙蛋白浓度超过参考人群的第,99,百分位数；,2,、连续,2,次,CK-MB,浓度超过性别特异性参考人群的第,99,百分位数（,CK-MB,浓度可升高和,/,或降低）。,42,天死亡率,831,174,148,134,50,67,%,%,%,%,%,%,ACS TnI,升高同死亡率关系,Antman EM.,N Engl J Med,1996; 335: 12342-1349.,除心肌缺血引起,cTn,升高外，还有哪些状况或疾病会引起升高？,必须十分清楚的认识到除了心肌缺血外，还有一些临床状况会导致心肌受损而引起,cTn,水平的升高。例如：外伤,(,包括挫伤、切除、电击伤、心肌活检、心脏手术等,),，充血性心衰,(,急性或慢性,),，高血压，低血压伴心率不齐，非心脏手术病人手术后，肾衰，糖尿病，甲状腺机能减退，心肌炎，肺栓塞，脓血症，烧伤，淀粉样变性病，急性神经系统疾病，心肌受损后的横纹肌溶解，衰竭等。,在使用,cTn,进行临床应用时要注意哪些问题？,1,、心血管疾病可以理解为一个连续变化的统一体，稳定型心绞痛在一端，,AMI,在另一端,2,、各型,cTnI,对心肌损伤特异，但不是对,AMI,特异,3,、,cTnI,升高但与病史或临床情况不一致时，应考虑其它心脏疾病,4,、样本处理正确才能得到准确的结果,5,、 连续采样检测有助于准确的诊断,危险分层决定限,AccuTnI,两个非常有意义的临床决定限：,(1),心肌损伤,Cutoff Value,：,0.04ng/ml,(2),AMI,Cutoff Value,：,0.50ng/ml,危险度预测,非,ST,段抬高缺血性不适,ACCU TnI,（胸痛发生后,6-12,小时）,肌钙蛋白,阴性,肌钙蛋白,阳性,低危险,其他疾病？,NSTEMI,高危险,肌钙蛋白可以,有效地,将患者分为高风险组和低风险组，从而选择相应的治疗方式。,EAC,和,ACC,发表联合声明，最突出的建议是,:,凡缺血造成的坏死，即使坏死面积极少，,cTn,也能将其检出；,c,Tn,后期峰值与梗死面积呈正相关,cTn,累积释放量与心功能受损程度呈正比。,Adapted from :ACC/AHA Guideline Update for the Management of patients with UA and NSTEMI 2002,最佳采血时间,MI,生物标志物测定的最佳采血时间取决于标志物的性质和患者的因素（症状的开始和持续时间以及发生,ACS,的概率）。,1,、,CK-MB,在心肌损伤后,3-4,小时开始升高，,48-72,小时降至正常范围。,2,、,cTn,升高的时间与,CK-MB,类似，但持续时间长，,cTnI,可持续,4-7,天，而,cTnT,可达,10-14,天。,3,、肌红蛋白在肌细胞损伤后,1,小时即开始升高，,12-24,小时恢复正常。,根据这些动力学表现，血清,CK-MB,和心肌肌钙蛋白浓度的瞬时性升高通常不支持心肌坏死的过早期（,1-3h,）检测，这些标志物直至,MI,发作的,6h,或以上才会达到最佳的灵敏度。准确判定症状发作的时间有赖于患者的主诉，然而这在临床上非常困难。因此对于大多数患者应在入院即刻及入院,6-9h,后采血以提供充分的,MI,诊断敏感性。,无,ST,段抬高的患者，这种在症状出现,8h,时连续测定能够将心肌损伤患者的诊出比例由,49%,提高到,68%,，大大提高了危险评估的准确性。更加频繁的早期测定肌钙蛋白和,/,或,CK-MB,，尤其是联合肌红蛋白，被认为是提高心梗早期诊断和有利于启动治疗的途径。,cTn,在临床使用的局限性是什么？,在我们临床应用,cTn,的同时，一定要记住,cTn,的出现只是说明有心肌损伤但它不能确认受损的原因，即其组织特异性不应与损伤机制的特异性相混淆（如,MI,与心肌炎）。当心肌肌钙蛋白浓度升高而又缺乏心肌缺血的证据时，应仔细寻找其他引起心肌损伤的原因。,当不能测定心肌肌钙蛋白时，第二最佳选择为,CK-MB,（测定,CK-MB,质量）。尽管总,CK,是心肌损伤的一个敏感标志物，但由于其在骨骼肌中浓度很高，故特异性较差。,肌酸激酶(,CK),及其同工酶测定,广泛存在于细胞浆和线粒体中，人体三种肌肉组织中含有大量,CK，,肝、胰、红细胞等含量极少。,CK,是由,M,和,B,亚单位组成的二聚体，形成,CK-MM(,主要存在于骨骼肌和心肌中),CK-MB(,主要存在于心肌中),CK-BB(,主要存在于脑组织中)三种同工酶，,80年代,CK-MB,是诊断心肌损伤的金指标。,CK-MBmass,1,）用于,ACS,诊断,2-6,小时开始升高，,12-24 hours,高峰,2-3,天后恢复正常,CK-MB,升高又恢复正常，诊断,AMI,24-48h CK-MB,再次升高诊断再梗塞,2）急性心梗溶栓，出现再灌注，可使达峰时间提前。,3）心脏手术和非心脏手术后,CK,总活性增高。,4）心肌炎时,CK,可轻度增高。,5）生理性增高，运动后，分娩时,6）各种肌肉疾病，,CK,极度升高，,CK-MB,也升高,7）长期卧床、甲状腺机能亢进、激素治疗，,CK,可有下降 。,8,）估计不稳定心绞痛患者的预后,* x upper limit of normal,CK-MB,升高水平同,ACS,患者,6,个月死亡率关系,Alexander JH et al.,Circulation,. 1999; Suppl 1:1-629.,4.9%,5.7%,9.2%,12.6%,14.5%,19.9%,(n=5,681) (n=1,098) (n=294) (n=302) (n=249) (n=211),Normal, 1-2,*, 2-3,*, 3-5,*, 5-10,*, 10,*,CK-MB,水平,影响,CK-MB,升高的因素,不稳定型心绞痛,急性冠脉综合征,心脏炎,心肌疾病,循环衰竭和休克,横纹肌溶解症,恶性高热,心脏手术,骨骼肌创伤,皮肌炎,多发性肌炎,肌肉萎缩症,高强度运动,慢性乙醇中毒,肌钙蛋白（,troponin）,1965年,Ebashi,和,Kodama,首先发现，随后被命名,1968年,Hartshorne,和,Mueller,认为是一复合物，并研究了功能,1971年,Ebashi,等纯化后用,SDS,电泳分析，得到三个片段,1973年,Greaser,和,Gergely,根据其功能，将三个亚基命名为,TnC，TnI，TnT,肌钙蛋白,肌钙蛋白,C：,与钙结合的部分,肌钙蛋白,I：,含有抑制因子的部分,肌钙蛋白,T：,与原肌球蛋白结合部分,troponin,肌肉细丝中的肌钙蛋白位置,（,示意图,）,肌肉收缩时肌钙蛋白的作用,（,示意图,）,肌钙蛋白复合体在钙离子的作用下，通过构型变化调节肌动蛋白和肌球蛋白接触，引起肌肉收缩。,肌钙蛋白,I,起抑制作用；肌钙蛋白,C,与钙结合后可以使肌钙蛋白,I,离开肌球蛋白，从而肌钙蛋白,T,发挥作用，促进肌肉收缩。,外周血中的,cTn,心肌损伤后 68,h,后即可在外周血测得,增高持续 710天（,cTn I）,或1014天（,cTn T）,cTn,的血中半衰期约数小时,cTn,的释放以,TnC-cTnI-cTnT,复合物形式，随后降解；外周血中的,cTnI,以,cTnI-TnC,复合物形式居多数（90%以上），游离的,cTn I,较少；,cTn T,游离形式较多,心肌肌钙蛋白（,cTn）,在,AMI,后6-8,h,可以在血清中检测到，此时主要是胞浆中的,cTn,释放出来，但,cTn,在血清中持续时间长，原因主要是：,1）,cTn,半衰期长；,2） 坏死的心肌持续释放,cTn,因此,cTn,在,延迟诊断,中可以替代,LDH,cTn,的检测,外周血中出现任何一种可检测到的,cTn,必然是心肌细胞受损伤的结果,心肌肌钙蛋白,T(cTnT),cTn T,的检测,1992年推出,cTn T 1:,临床应用中存在和,Tn T,骨骼肌亚型的交叉现象，在部分晚期肾功能衰竭病人中的,“,假阳性,”,现象,1997年的,cTn T 2 :,诊断敏感性与,cTn T 1,相同而心肌特异性更高，并基本上排除了交叉现象，部分晚期肾功能衰竭病人中的,“,假阳性,”,问题研究也有了新的进展,cTn T,的检测,1999年的,cTn T 3:,运用重组人基因技术代替,cTn T 2,的牛血清，在增加特异性和灵敏度的同时，线性范围更大，分析时间缩短到 20,min，,诊断,MI,的临界值从 0.50,mg/L,减低到 0.20,mg/L,以下,快速定量检测,cTn T,的分析仪测定结果与,cTn T 2,之间相关性良好,心肌肌钙蛋白,T（ cTn T）,的临床意义,1）心肌肌钙蛋白,T,早期敏感性不强，6,h,后敏感性逐渐增加,2）对于单一,AMI，,诊断特异性不好，,cTn T,升高还出现在心绞痛、心肌炎等,3）,cTn,T,可应用于溶栓治疗，观察冠脉是否再通。,cTn,T,在溶栓治疗成功后出现双峰，且第一峰较高。,溶栓治疗后再灌注,梗死后未行再灌注,0 50 100 200 250（,h）,肌钙蛋白,T,浓度,g/L,cTn I,的检测,目前检测,cTn I,的试剂、方法很多，并得到广泛应用,各种,cTn I,分析方法测定结果之间存在明显差异，最大可达100 倍左右,引自：,Christenson RH, Duh SH, Apple FS, et al.,Clin Chem,2001;431,7.,cTn I,的检测 (抗体),各种检测方法采用不同的抗体；各种抗体针对不同的抗原决定簇,不同形式（游离或复合物形式）的,cTn I,对不同抗体的免疫反应性也各不相同,cTn I,的检测,用于检测,cTn I,的快速诊断试剂盒也有多种，同样存在缺乏标准化的问题,IFCC,和,NACB,的专家建议：,应用,cTn,时可有两个决定水平（低的异常水平提示有心肌损伤，高的异常水平表明存在,AMI）,心肌肌钙蛋白,I,的临床意义,与肌钙蛋白,T,相似,1）诊断的敏感性和特异性好的急性心肌梗死的标志物，敏感性和特异性可达到95%、97%。,2）,cTnI,可以用于溶栓后再灌注，溶栓成功后30,min、60min,后还会继续升高，敏感性80%，高于,CK-MB,和,Mb,AMI,后溶栓治疗时心肌标志物变化,心肌肌钙蛋白在临床诊断中用途,cTn,检测在,ACS,中的临床意义,确定诊断,危险性分类,估计病情,治疗指导,引自：,Aldo Clerico.,Clin Chem Lab Med,. 2003;871883.,cTn,在临床诊断中的评价,优点：,1）心肌中,cTn,含量高于,CK，,因此心肌损伤时敏感性更高，可以检测微小损伤。,2）在选择了适当的抗体后，,cTn,的检测特异性高于,CK。,3）,有较长的窗口期，,cTnT 7,天，,cTnI 10,天，有利于诊断延迟入院和一过性心肌损伤。,4）双峰出现利于判断再灌注是否成功，敏感性高。,5）,cTn,在血中浓度和心肌损伤范围较好相关，用于判断病情轻重。,缺点：,1）在6,h,内，敏感性低，对确定早期溶栓治疗价值小。,2）窗口期长，对诊断再梗死效果差。,Its Time for a change to a Troponin Standard,(,部分要点,),1任何可检测到的心肌标志物的增高表明存在心肌损伤。增高时虽然存在损伤的缺血机制，但有时可能没有明显的临床症状。,增高并不一定都能诊断为心肌梗死,2,心肌肌钙蛋白,I（cTn I）,或,T（cTn T）,是诊断心肌损伤较理想的标志物,It,s Time for a change to a Troponin Standard (,部分要点,),3,心肌损伤后蛋白标志物的增高表明损伤已是不可逆的。,增高的诊断和预后价值也在于此。,4测定这些蛋白标志物有多种方法。方法之间的差异造成测定结果不一致，因此必须予以标准化。,It,s Time for a change to a Troponin Standard (,部分要点,),5,“,心肌梗死,”,用于存在心肌损伤的证据时，即在临床疑有心肌缺血的病例中同时检测到蛋白标志物。,6心肌缺血损伤的病人出现,cTn I,或,cTn T,增高，其预后与增高程度有一定关系。,7如果临床情况表明不存在缺血机制，应考虑其他导致心肌损伤的原因。,It,s Time for a change to a Troponin Standard,(,部分要点,),8应该要求至少在发病后 69 小时留取血液标本。,9接受冠状动脉手术或其他心脏手术可使心肌标志物大幅度增高。此时必须根据个体情况对增高进行的具体分析。,心肌标志物的检测,TAT,TAT：,从采集标本到报告结果的时间。,心肌标志物的检测,TAT,AMI,后 1,h,内得到治疗,死亡率约为1%,AMI,后 6,h,得到治疗,死亡率约为10,12%,假定呈线形关系,每30,min,死亡率约增加1%,Rawies J. J AM COLL CARDIOLOGY 23:1 1994.,Weaver WD. JAMA 270:1211,1993,心肌损伤的确定标志物,Identified Biomediacal Markers Of Myocardial Damage,肌酸激酶,(creatine kinase, CK),参考值：,CK-BB 0% CK-MB 0 3% CK-MM 97 100% CK-Mt 0% CK-MB,阳性决定水平为5%,肌酸激酶,CK,的作用：,心肌梗死时升高（6-8,h），18-30h,时达到高峰，3-4天恢复正常。,梗死后心肌在灌注，血清,CK,释放成倍增加，可作为心肌再灌注指标。,CK,是一个中度敏感指标，不能用于再灌注的早期诊断。,CK-MB,CK-MB,在6-8小时开始,升高，20-24小时达到,高峰，36-72小时复,正常。,故采血时间为12小时,一次，连续3次,CK-MB,在急性心梗的变化,CK,和,CK-MB,是目前证实急性心肌梗死或心肌坏死的,首选指标,CK-MB/,总,CK,比值称百分相对指数,(percent relative index,%RI),CK-MB,活性在心肌梗死早期增加，短期内达到高峰水平，是心肌再灌注的指征,在心肌梗死范围较小时，,CK-MB,峰值出现早，恢复时间也快。,除心肌梗死外，心肌炎、心脏损伤也可引起,CK-MB,升高。,CK-MB2,含量少，心肌少量坏死即可成倍增加，是较敏感指标，,CK-MB2/CK-MB1,比值变化明显,CK-MB2/CK-MB1,比值变化早于,CK-MB,变化,CK-MB2,1.OU/L,CK-MB2/CK-MB1,1.5,心肌梗死发生4-6小时内检测，敏感性92%,CK-MM,CK-MM,亚型在早期心肌梗死的诊断高度敏感,心肌梗死时，,CK-MM3/CK-MM1,的比值变化具有重要意义。,CK,做为心肌标志物的评价,优点：,1）快速、经济、有效，是目前首选指标，应用广泛。,2）,CK,值与梗死面积相关。,3）可应用于心肌在梗死和再灌注。,缺点：,1）特异性差，与骨骼疾病难以区分；,2）在6,h,前和36,h,后容易产生假阴性；,3）只有,CK-MB,应用于早期诊断；,4）对心肌微小损伤不敏感。,心肌损伤标志物,肌酸激酶,MB,同工酶（,CK-MB）,分析测定有多种方法,测定其活性（,U/L）,的常用方法,CK-MB,质量(,CK-MB mass),测定避免了可能的干扰，具有高度的灵敏性 (最低检测限 1,mg/L),和准确性，测定时间短 (最快仅需 7,min),，适合于自动化分析,二、了解心脏功能的标志物,大量临床研究表明，,A,型利钠肽（,ANP,）和,B,型利钠肽（,BNP,）是目前最重要的了解心脏功能的标志物，正在得到临床的广泛重视。两者分别主要由心房和心室分泌。刺激,ANP,和,BNP,释放的主要因素是心肌张力的增加。,ANP,的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；,BNP,的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。,ANP,和,BNP,分别与相应的无生物活性的氨基端部分（,NT-proANP,NT-proBNP,）以等摩尔形式同时分泌入血循环。,ANP,或,BNP,在外周血中的生物半衰期分别比相应的,NT-proANP,NT-proBNP,短，在外周血中的浓度也分别比相应的,NT-proANP,NT-proBNP,低。,ANP,或,BNP,的主要生理作用,1,、增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；,2,、使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化；,3,、抑制肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统活性；,4,、抑制其它激素（内皮素、血管加压素）活性；,5,、抑制中枢和外周交感神经系统活性等。,心脏利钠肽的主要临床用途,1,、临床诊断和鉴别诊断。如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源性）；充血性心力衰竭的诊断；高血压心肌肥厚的诊断。,2,、评价心脏功能。,ANP,、,NT-proANP,或,BNP,、,NT-proBNP,浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。,3,、心血管疾病预后估计和危险性分类。如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤的预后评价，预测死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、,ACS,危险性分级。,4,、治疗效果的监测。,ANP,、,NT-proANP,或,BNP,、,NT-proBNP,的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。,三、心血管炎症疾病的标志物,近年来，,C,反应蛋白（,CRP,）等炎症标志物在心血管疾病中的应用受到广泛重视。研究发现，动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。,CRP,是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。,CRP,与冠心病关系：,环状5个多态链亚单位球蛋白，分子量115140,KD，,是炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成的。,CRP,是系统感染的重要标志物，但缺乏特异性，几乎在所有疾病都可能升高，是急性期反应蛋白。,The CRP was resurrected and refined from the days of rheumatic fever and rheumatic heart disease and is now being used in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. The current interest in heart disease came about when they discovered high levels of CRP were present in patients with heart attacks and other forms of coronary heart disease.,Atherosclerotic plaques, and in particular ruptured atherosclerotic plaques, are associated with inflammation,High levels of CRP could indicate the patient has active, ongoing, progressive, inflammatory, atherosclerotic disease and is at risk of developing a heart attack in the future. In other words the CRP is a warning sign or risk factor similar to but more powerful than the blood cholesterol.,CRP,在动脉粥样硬化中的可能作用包括：,1,、激活补体系统；,2,、增加分子间黏附作用；,3,、增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（,LDL,）的吞噬作用；,4,、刺激,NO,的生成；,5,、增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。,CRP,对心绞痛、,ACS,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。,心肌损伤早期标志物,C,反应蛋白（,C-reactive protein,CRP,）,ACS,炎症、损伤的早期标志物。在心肌损伤发病后几小时即出现异常增高且,“,窗口期,”,较短，在心绞痛等心肌损伤的早期诊断和预后估计中有较好的临床价值,超敏,C,反应蛋白（,hs-CRP）,检测,hs-CRP,2mg/L,C,反应蛋白,（,CRP,）,CRP,的临床应用,大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而,CRP,是动脉粥样化血栓形成疾病的介导和标志物,CRP,的临床应用,CRP,在动脉粥样硬化中的可能作用,激活补体系统,增加分子间黏附作用,增强吞噬细胞对,LDL,的吞噬作用,刺激,NO,的生成,增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等,CRP,的临床应用,CRP,水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标（如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等）没有直接关系,根据欧美的许多研究，个体的,CRP,基础水平和未来心血管病的关系密切,CRP,的临床应用,前瞻性研究资料显示，,CRP,是比,LDL-ch,更有效的心血管疾病预测指标,CRP,在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是,CRP,与,LDL-ch,明显不同的另一个显著特点,血脂评价加,CRP,评价可增加预测价值,hs,-CRP,的临床应用,hs,-CRP,的临床应用,影响结果的分析前因素,人群（种族）,性别,年龄,生活习惯,标本采集和保存,hs,-CRP,的临床应用,影响结果的分析因素,选用的方法,检测限,不精密度,定标物的标准化,不同方法之间的差异,