,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,第十六章,细胞应激反应的分子机制,11/19/2024,1,第一节 概 述,第三节 全身应激反应的相关分子,第四节 缺氧应激与高原病,第二节 主要的细胞应激反应,11/19/2024,2,第一节 概 述,一、全身应激反应与细胞应激反应,二、应激原,三、细胞应激反应的基本过程,11/19/2024,3,一、全身应激反应与细胞应激反应,细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守,全身应激反应,细胞应激反应,（,cellular stress）,指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应,11/19/2024,4,二、应激原,物理因素,化学因素,生物因素,营养缺乏,心理、社会环境因素,能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素,11/19/2024,5,三、细胞应激反应的基本过程,细胞感受应激原的刺激,启动细胞内应激反应相关信号转导通路,改变细胞内一些转录因子的活性,促进应激反应相关基因的快速表达,应激相关基因促进细胞的存活或凋亡,11/19/2024,6,第二节 主要的细胞应激反应,一、细胞内,DNA,损伤导致的应激反应,二、低氧导致的细胞应激反应,三、细胞的氧化应激,四、营养缺乏引起的细胞应激反应,11/19/2024,7,一、细胞内,DNA,损伤导致的应激反应,1.,DNA,损伤的感应和信号的起始,DNA,损伤感应分子,PI-3K,超家族成员（,ATM,和,ATR）,DNA,活化的蛋白激酶,11/19/2024,8,2.,DNA,损伤信号在细胞内的信号通路,特点,多条信号转导通路参与信号的传递，其中以,p53,和,MAPK,信号通路最为重要,这些通路多与细胞周期的调控系统,DNA,修复系统和细胞的凋亡调节相关,11/19/2024,9,3.,DNA,损伤后细胞的命运,DNA,损伤不严重，细胞完全修复,DNA,损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向,DNA,损伤过于严重，诱导细胞凋亡,11/19/2024,10,二、低氧导致的细胞应激反应,1.细胞低氧应激反应的感受器,氧感受器,辅酶,II,氧化酶。一种膜结合蛋白，可将,O,2,转变为,H,2,O,2,。,与低氧诱导因子-1(,HIF-1),的活化有关,脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将,HIF-1,维持在一个较低水平或阻断,HIF-1,的作用,11/19/2024,11,2.低氧诱导因子-1,hypoxia inducible factor，HIF-1,是转录因子，是,HIF-1,a,亚基与,HIF-1,b,亚基组成的二聚体。,b,亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；,HIF-1,存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化,HIF-1,的,结构,11/19/2024,12,HIF-1,的功能,促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存,11/19/2024,13,3.低氧应激的细胞反应,低氧刺激,低氧感受器,HIF-1,a,表达升高并转位入细胞核,与,HIF-1,结合成为有活性的,HIF-1,分子,募集共激活因子,CBP,和,TIF-2,促进各种缺氧应激效应分子的表达,11/19/2024,14,4.,其他细胞低氧应激效应分子的作用,可抑制,HIF-1,的活化，故低氧时,NO,和,CO,产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达,Ca2,+,NO,和,CO,低氧时细胞内,Ca2+,升高，激活与钙相关的信号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（,TH,）,的转录,11/19/2024,15,三、细胞的氧化应激,（,oxidative stress）,氧化应激是由活性氧（,reactive oxygen species，ROS）,或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应,11/19/2024,16,1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活,ROS,ROS,在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用,活性氧，,reactive oxygen species,主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：,O,-,.,2,OH,、O,2,、H,2,O,2,、ROO,、NO、ONOO,等,特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活,ROS,升高,细胞内各种成分的损伤,11/19/2024,17,2.细胞氧化应激信号转导通路的传递,主要激活,ERK,和,PI(3)K/PKB,信号转导途径,亦可激活,MAPK,家族成员,ERK5,通路,11/19/2024,18,细胞应激过程中的,MAPK,通路,11/19/2024,19,3.细胞氧化应激效应分子的功能,氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞的正常生长和代谢过程,氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞,11/19/2024,20,四、营养缺乏引起的细胞应激反应,氨基酸缺乏的感受器：,游离的,tRNA,葡萄糖缺乏的感受器：,Ire1和Ire1,营养感受器,Ire1：,inositol,requiring-1,11/19/2024,21,重要信号分子,是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用,CHOP,（C/EBP homology protein）,在,CHOP,基因的调控区有两个调控元件,氨基酸反应元件,（,amino acid response element,，,AARE,）,和,内质网应激元件,（,ER stress element ERSE,）,11/19/2024,22,氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应,缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的代谢水平降到最低,缺乏严重时，诱导细胞凋亡,11/19/2024,23,第三节 全身应激反应的相关分子,一、,急性期反应蛋白,二、热休克蛋白,三、冷休克蛋白,11/19/2024,24,一、,急性期反应蛋白,定义,在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反应蛋白,分类,浓度升高的急性期反应蛋白,浓度降低的急性期反应蛋白,11/19/2024,25,生物学功能,抑制蛋白酶,清除异物和坏死组织,抗感染、抗损伤,11/19/2024,26,二、热休克蛋白（,heat shock protein）,分类,Hsp,90,家族,Hsp,70,家族,Hsp,60,家族,小,Hsp,家族,11/19/2024,27,功能特点,平时表达水平较低，应激时迅速升高,主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁,各种生物的,Hsp,70,具有进化的高度保守性,Hsps,可被多种应激原所诱导,Hsps,可以提高细胞抗应激能力,11/19/2024,28,HSP,基因表达调控,通过热休克因子（,heat shock factor，,Hsf,）,与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（,heat shock element，HSE）,相互结合而实现,11/19/2024,29,HSP,基本功能,帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解,作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促,进已经聚集蛋白质的解聚及复性,11/19/2024,30,三、冷休克蛋白,（,cold shock protein,）,定义,在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白,性质,转录调控因子,11/19/2024,31,功能,作为,RNA,分子伴侣（,RNA chaperone）,与细胞中自身,mRNA,结合，维持自身稳定，促进更多,Csp,的翻译，同时增加细胞内其他,mRNA,对,RNA,酶的敏感性，减少细胞内总蛋白的合成,11/19/2024,32,第四节 缺氧应激与高原病,1.急性高原病,定义,指人体对低压、低氧环境产生失习服，使机体产生一系列病理生理学变化或机能紊乱，并出现各种临床症状,11/19/2024,33,急性高原肺水肿相关基因,内皮素一氧化氮合酶（,eNOS,）,的,Glu298Asp,和27-,bpVNTP,的两个基因有显著的变异,11/19/2024,34,细胞应激反应的分子机制知识点一览表,11/19/2024,35,