Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,基因检测与肿瘤个体化治疗,基因检测与肿瘤个体化治疗,医学模式的转变,经验医学,个体化医学,医学模式的转变经验医学个体化医学,individualized,Diagnosis,The,right treatment,for the,right person,at the,right time,.,个体化治疗的理念,individualized Diagnosis The,疾病严重程度,时间,选药,确诊,换药,再换药,适合的药物,疗效监测,确诊,+,靶标检测,传统治疗,个体化治疗,个体化治疗的优势,靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础,疾病严重程度 时间选药确诊换药再换药适合的药物疗效监测确诊,肿瘤个体化治疗相关靶标,疗效,化疗,ERCC1,TUBB3,RRM1,对化疗药物是否敏感,疗效,靶向,EGFR,VEGFR,ALK,对靶向药物是否敏感,毒性,药物代谢,TYMS,DPYD,UGT1A1,对特定药物的代谢,快,/,慢,/,有毒,预后,预后评估,MET,MSI,21,基因,复发风险,/,转移,肿瘤个体化治疗相关靶标疗效化疗 ERCC1对化疗药物是否敏,肿瘤个体化治疗进展,个体化靶向治疗篇,个体化化学治疗篇,预后评估篇,肿瘤个体化治疗进展,个体化靶向治疗,个体化靶向治疗,肺癌个体化治疗进展,一线治疗,驱动基因导向的个体化治疗,替代样本基因检测,二线治疗,EGFR-TKI,使用是否需要进行,EGFR,突变检测？,肺癌个体化治疗进展一线治疗,Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,驱动基因导向,NSCLC,个体化治疗,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。,超过,50%,的肺癌患者携带驱动基因,（,Drive gene,）。,某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现,3%,左右的患者同时存在一种以上的驱动基因异常。,Johnson BE, et al. 2013 ASCO A,Cancer Cell 21, March 20, 2012,Cancer Cell 21, March 20, 2012,N Engl J Med 2008;359:1367-80.,单抗类：,西妥昔单抗（爱必妥）,帕尼单抗（维克替比）,尼妥珠单抗（泰欣生,),TKI,类：,吉非替尼（易瑞沙,),厄洛替尼（特罗凯,),埃克替尼（凯美纳）,EGFR,：肺癌经典靶点,N Engl J Med 2008;359:1367-80.,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,研究,药物,对照组,ORR,PFS,OS,TKI CT,吉非替尼,IPASS M+,卡铂紫杉醇,71% : 47%,9.5 : 6.3,月,21.6 : 21.9,月,(HR 0.48),(HR 1.0),NEJ002,卡铂紫杉醇,74% : 31%,10.8 : 5.4,月,27.7 : 26.6,月,(HR 0.30),(HR 0.89),WJTOG3405,顺铂多西他赛,62% : 32%,9.6 : 6.6,月,35.5 : 38.8,月,(HR 1.18),(HR 0.52),厄洛替尼,EURTAC,卡铂,/,顺铂吉西他滨,/,多西他赛,58% : 15%,9.7 : 5.2,月,19.3 : 19.5,月,(HR 0.37),(HR 1.04),OPTIMAL,卡铂吉西他滨,83% : 36%,13.7,：,4.6,月,22.7 : 28.9,月,(HR 0.16),(HR 1.04),阿法替尼,LUX-LUNG3,顺铂 培美曲塞,61% : 22%,13.6,：,6.9,月,NA,(HR 0.47),LUX-LUNG6,吉西他滨,/,顺铂,66.9%,：,23%,11,：,5.6,月,HR=0.95, p=0.7593,HR = 0.28,无论一代还是,二代,TKI,，无论,国内还是国外，,都在重复诉说同一个故事！,八项随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al,EGFR,突变,阴性,患者使用,EGFR-TKI,增加疾病进展风险,0,4,8,12,16,20,24,自随机时间,(,月,),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展概率,吉非替尼,EGFR M+ (n=132),吉非替尼,EGFR M- (n=91),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M+ (n=129),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M- (n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI增加疾病进展风险,促进增殖,侵袭转移,血管生成,抑制凋亡,EGFR,信号通路,Shc,PI3-K,Raf,MEKK-1,MEK,MKK-7,JNK,ERK,Ras,mTOR,Grb2,AKT,Sos-1,PTEN,促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡EGFR信号通路ShcPI3,KRAS,是,EGFR,信号转导通路中的一个关键的下游调节因子。,KRAS,突变存在于（,15-30%,）非小细胞肺癌患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差。,在研究,EGFR,突变与吉非替尼治疗进展期,NSCLC,患者的疗效间的关系的研究中，也发现了,KRAS,基因点突变。研究表明，,KRAS,基因突变与靶向药物的,原发性耐药有关,。,EGFR,靶向药物与,KRAS,突变,J Clin Oncol.2005;23:5900-9.,KRAS是EGFR信号转导通路中的一个关键的下,EGFR,TKI,耐药,与,EGFR,E20/KRAS/BRAF/PI3K,突变相关,EGFR TKI耐药,10147,例中国,NSCLC,患者,EGFR,KRAS,PI3K,BRAF,基因突变分布谱,FORM SUEREXAM DATA, 2014,其中,350,例双突变，,296,例同时携带敏感突变,+,耐药突变，占,EGFR,敏感突变的,7.3%,。,10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,Shaw AT et al. J Clin Oncol.,2009;27:4247-53,；,Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012,Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.,目前,ALK,检测的标准为,FISH,，约,4-8%,的非小细胞肺癌有该突变，,在不吸烟未发生,EGFR,突变的肺腺癌中约,30%,发生,EML4-ALK,融合突变；,克唑替尼是针对,ALK,和,MET,靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在,EML4-ALK,突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（,90%,）。,ALK,融合基因,Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2,克唑替尼对,ALK,+,的,NSCLC,疗效,100,80,60,40,20,0,20,40,60,80,100,120,Decrease or increase from baseline (%),+,+,+,+,Status,Response-evaluable patients n=259,Complete Response,4 (2%),Partial Response,151 (58%),Stable Disease,69 (27%),Progressive Disease,19 (7%),Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3.,PD SD PR CR+,克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效100806040200,2007,年全基因组分析在肺癌上发现,ROS1,基因。,在前期临床的研究中，,crizotinib,显示出对抗,ROS1,驱动的肿瘤细胞的活性。,Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.,ROS1,融合基因,2007年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基因。Nat M,克唑替尼对,ROS1,+,患者有效,Evaluable patients,14,Complete response,1,Partial response,7,Stable disease,4,Progressive disease,2,Other,0,Response rate,57.1%,Median age,54,Sex M/F,8/7,Never smoker,1,Caucasian,10,Asian,4,Adenocarsinoma,15,Prior treatment none,12,Shaw A et al. ASCO 2012,J Clin Oncol.2012 Mar 10;30(8):863-70,Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508),2012,年麻省总院证明含,ROS1,融合基因肺癌可被,Crizotinib,抑制，并在,1073,名,NSCLC,上发现,18,位发生,ROS1,融合基因（,1.7%,），其中有一名患者服用了,Crizotinib,后出现,CR,。,2012,年日本研究者在,1529,名日本肺癌患者上发现,13,名发生,ROS1,基因融合（,0.9%,） ，多为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者,。,2013,年,ASCO,报到在三阴性,NSCLC,患者人群中,ROS1,融合率为,8.2%,。,克唑替尼对ROS1+患者有效Evaluable patien,MET,基因扩增与,EGFR TKI,耐药,Met,信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成,1,2,；,MET,扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对,EGFR TKIs,耐药相关,(,见于,11%-22%,病例,),3,4,，,57%,病例报告,HGF (,Met,配体,),上调,5,。,有个案报道,EGFR,和,ALK,均为阴性，而,MET,高扩增,的患者尝试用,Crizotinib,，显示非常好的效果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案。,Met,的结构,TM,细胞外,细胞内,PTK,Sema,PSI,和,IPT,1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848,3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043,5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596. 6.,J Thorac Oncol.2011 May;6(5):942-6.,Met,FISH,阳性,(,扩增,),可使用克唑替尼,MET基因扩增与EGFR TKI耐药Met信号参与肿瘤转移、,基因检测与肿瘤个体化治疗课件,血浆作为替代样本检测的临床价值,样本补充：,30-40%,的,NSCLC,肿瘤组织消失；,降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大；,疾病复发监控：,NSCLC,患者,EGFR-TKI,获得性耐药机制的监测。,ctDNA,：循环肿瘤,DNA,血浆作为替代样本检测的临床价值样本补充：30-40%的NSC,血浆检测,EGFR,突变面临的争议,血浆,EGFR,突变检测能否预测疗效与生存获益,?,1,血浆,EGFR,突变检测与组织的一致性程度,?,2,血浆检测EGFR突变面临的争议12,FASTACT 2,试验设计,Placebo,Erlotinib 150mg/day,Previously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS 0/1,(n=451),R,PD,Gemcitabine,1,250mg/m,2,(d1, 8),+ carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m,2,(d1) + placebo (d1528);,q4wks x,6 cycles,GC-placebo (n=225),Gemcitabine,1,250mg/m,2,(d1, 8),+ carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m,2,(d1) + erlotinib 150mg/day (d1528); q4wks x,6 cycles,GC-erlotinib (n=226),PD,Study treatment,Maintenance phase,Screening,Erlotinib 150mg/day,Primary endpoint: PFS with IRC confirmation,Secondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL,1:1; s,tratified by,stage, histology, smoking status and chemo regimen,FASTACT 2试验设计PlaceboErlotinib,PFS,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Time (months),PFS probability,4,8,12,16,20,24,28,32,6.9,13.8,GC-erlotinib (n=49),GC-placebo (n=48),HR=0.25 (0.160.39),p0.0001,RR: 83.7% vs 14.6%,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Time (months),OS probability,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,20.6,31.4,GC-erlotinib (n=49),GC-placebo (n=48,),HR=0.48 (0.270.84),p=0.0092,E4946423325191160,P483516542210,E 494846454133241530,P 48484336262414600,血浆检测,EGFR,突变临床意义,（,FASTACT 2,临床研究）,PFSOS1.0Time (months)PFS proba,替代样本基因检测的技术对比,技术参数,MEL-,liquid chip,测序,Dxs-ARMS,ADX-ARMS,Taqman,dHPLC,Taqman,-HRM,公司,益善,金域,凯杰,艾德,金菩嘉,北肿,为真,灵敏度,0.1%,25%,0.1%,1%,5%-10%,3%-12%,1%,替代样本基因检测的技术对比技术参数MEL-测序Dxs-ARM,研究名称,病例数,检测方法,组织,/,外周血一致性,%,假阴性,%,假阳性,%,Rosell-SLOG,164,Dxs-ARMS,59.1%,40.9%,-,IPASS,86,Dxs-ARMS,66.3%,57.7%,0%,FASTACT 2,224,Cobas EGFR,血检测,76%,7%,14%,北京肿瘤医院,-,王洁,230,DHPLC,78%,18.8%,20.2%,北京胸科医院,-,益善,98,MEL-liquidchip,86%,29.6%,0%,N Engl J Med 2009;361:958-67.,J Clin Oncol. 2009;27(16):2653-9. J Thorac Oncol. 2012;7(1):115-21.S.,外周血检测,EGFR,突变与组织一致率,注：以上国际研究中的,Dxs-ARMS,为德国,QIAGEN,公司开发，而非国内开发的,Adx-ARMS,，,Taqman-ARMS,。,研究名称病例数检测方法组织/外周血一致性%假阴性%假阳性%R,胸水作为替代样本检测的临床价值,胸水,（,Pleural effusion,）,1,胸腔积水是胸腔内积有漏出液，含有大量游离,DNA,和肿瘤细胞；,2, 15%,患者初诊时有胸水，约,50%,的晚期肺癌患者会出现恶性胸水，约,80%,的胸水标本可镜检出肿瘤细胞；,3,胸水检测,EGFR,突变临床意义较明确。,胸水作为替代样本检测的临床价值胸水1, 胸腔积水是胸腔内积有,胸水检测,EGFR,突变指导,EGFR-TKI,治疗,Int. J. Cancer: 119, 23532358 (2006).,胸水检测,EGFR,突变患者的,OS,和,PFS,显著延长,胸水检测EGFR突变指导EGFR-TKI治疗Int. J.,肺癌个体化治疗进展,一线治疗,驱动基因导向的个体化治疗,替代样本基因检测,二线治疗,EGFR-TKI,使用是否需要进行,EGFR,突变检测？,肺癌个体化治疗进展一线治疗,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗,EGFR,野生型,非鳞,NSCLC,的,II,期研究：,CTONG0806,多中心、随机、对照、开放、,II,期研究,主要终点：无进展生存期,(PFS),次要终点,4/6,个月,PFS,率,总生存期,(OS),客观缓解率,(ORR),生活质量,(FACT-L,问卷,),安全性,评估,EGFR,和,K-ras,突变状态并评估与治疗结果的相关性,培美曲塞,500mg/m,2, d1, q3w,N=76,局部晚期或转移性非鳞癌,NSCLC,既往接受含铂化疗,外显子,18-21,无,EGFR,突变,PD,PD,吉非替尼,250mg qd,N=81,R,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC,CTONG0806,：研究结果,0,10,20,30,40,0,20,40,60,80,100,培美曲塞,(n=76),：中位,4.8,个月,吉非替尼,(n=81),：中位,1.6,个月,HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001,PFS (%),时间,(,月,),Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,RECIST,培美曲塞,吉非替尼,P,No.(%),No.(%),PR,10(13.3%),11(14.7%),SD,36(48.0%),13(17.3%),PD,29(38.7%),51(68.0%),ORR,10(13.3%),11(14.7%),0.814,DCR,46(61.3%),24(32.0%),0.001,结论：,CTONG0806,是第一项显示培美曲塞二线治疗,EGFR,野生型晚期非鳞,NSCLC,患者,PFS,显著优于吉非替尼的研究,CTONG0806：研究结果0102030400204060,二线治疗野生型,NSCLC,研究结果总结,研究,治疗方案,PFS,(,月,),PFS HR,(95% CI),OS,(,月,),0S HR,(95% CI),CTONG0806,吉非替尼,力比泰,1.6,4.8,1.96,(,1.37-2.78,),等待结果,DELTA,厄洛替尼,多西他赛,1.3,2.9,1.45,(1.09-1.94),9.0,10.1,0.98,(0.,69-1.39,),TAILOR,厄洛替尼,多西他赛,2.4,3.4,1.45,(1.08-1.92),5.4,8.2,INTEREST,吉非替尼,多西他赛,1.7,2.6,1.24,(0.94-1.64),6.4,6.0,1.02,(0.78-1.33),TITAN,厄洛替尼,力比泰,/,多西他赛,1.4,2.0,1.25,(0.88-1.78),6.4,4.5,0.85,(0.59-1.22),二线治疗野生型NSCLC研究结果总结研究治疗方案PFSPFS,复发或转移性非小细胞肺癌,EGFR-,KRAS+,ALK-,ROS1-,EGFR-,KRAS-,ALK-,ROS1+,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,化疗或考虑,MET,、,RET,融合基因检测,EGFR+,KRAS-,ALK-,ROS1-,EGFR-,KRAS-,ALK+,ROS1-,EGFR-,KRAS-,ALK-,ROS1,EGFR,、,KRAS,、,ALK,、,ROS1,39.3%,6%,9.2%,10.9%,34.9%,克唑替尼,化疗或者,Selumetinib,临床试验,克唑替尼,复发或转移性非小细胞肺癌EGFR-EGFR-吉非替尼化疗或考,小 结,当前肺癌分子分型的趋势已经越发明显，,基于驱动基因分型的靶向治疗,是当前肺癌治疗的最新进展。,替代样本可以反映肿瘤来源的基因信息，灵敏度基于,0.1%,的技术能够实现较高的一致性，能够对于,TKI,的使用提供一定参考。目前，,血液检查已纳入易瑞沙的说明书更新,。,通过对比北上广等八个城市的调研发现，肺癌,EGFR,基因检测率为,51%,，而全国仅为,27%,，对比日本、韩国以及香港台湾地区超过,80%,的检测率相去甚远，,我国,EGFR,基因检测厄待进一步加强。,对于,EGFR-TKI,用于二线治疗，越来越多的研究证明需进行,EGFR,突变检测。,小 结当前肺癌分子分型的趋势已经越发明显，基于驱动基因分,Lancet 2010; 375: 37784,HER2+,Brest Cancer,HER-2,阳性乳腺癌患者从赫赛汀中显著获益,Lancet 2010; 375: 37784HER2+,PTEN Expression & PIK3CA mutation co-evaluation for HER2+ Ptssurvival,Razis E. et al, Breast Cancer Res Treat, 2011.,PIK3CA,突变、,PTEN,缺失表达乳腺癌患者生存期,显著缩短,PTEN Expression & PIK3CA mutat,结直肠癌,NCCN,指南推荐靶向治疗药物,结直肠癌NCCN指南推荐靶向治疗药物,KRAS-,西妥昔单抗,Bokemeyer C. et al, ASCO 2008. Abstract 4000.,Van Cutsem E, et al. ASCO 2008. Abstract 2.,NCCN,指南：,KRAS,基因编码区第,2,外显子的,12,和,13,密码子突变预示肿瘤对靶向表皮生长因子（,EGFR,）的抗体无反应,KRAS-西妥昔单抗Bokemeyer C. et al,PRIME,研究设计,初治,mCRC,(N=1183),R,帕尼单抗,+FOLFOX4,(n=593),(n-325 KRAS WT),FOLFOX4,(n=590),(n-331 KRAS WT),开放性、多中心、,期临床研究,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,OS, ORR, TTP, PDO, Safety,探索性终点：,TTR, Biomarker, PRO,1183,例受试者中有,1096,例（,93,）获得可用的,KRAS,检测结果,J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705.,PRIME 研究设计初治mCRCR帕尼单抗+FOLFOX4F,RAS,突变型患者的,PFS,和,OS,显著降低,Pmab+FOLFOX,(N=320),FOLFOX,(n=321),HR,(95% CI),Descriptive value,WT RAS,a,259,253,中位,OS,26,20.2,0.78,0.04,中位,PFS,10.1,7.9,0.72,0.01,MT RAS,b,272,276,中位,OS,15.6,19.2,1.25,0.04,中位,PFS,7.3,8.7,1.31,0.01,a WT =KRAS,和,NRAS,的,2,、,3,、,4,外显子均野生的；,.,b MT = KRAS,和,NRAS,的,2,、,3,、,4,外显子任何一个发生突变的。,J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705.,RAS突变型患者的PFS和OS显著降低Pmab+FOLFOX,PRIME,：分子标志物分析总结,EGFR,单抗的新认识：,-,KRAS,野生,RAS,野生,RAS,突变患者，即,KRAS,外显子,2,、,3,和,4,突变，不能从帕尼单抗的治疗中获益，,PFS,和,OS,分别缩短,1.4,和,3.6,个月,;,新的,RAS,野生,/,突变的比例，将,RAS,突变患者数,增加了,12%,的绝对值,（,40-52%,），提示帕尼单抗潜在的获益人群减少,;,PRIME：分子标志物分析总结EGFR单抗的新认识：,BRAF,突变预测西妥昔单抗的疗效,无,进展生存（,PFS,%,）,治疗时间（天）,总生存（,OS,%,）,治疗时间（天）,BRAF,野生型患者的,PFS,和,OS,显著优于,BRAF,突变型患者（,p,值分别为,0.0010,和, TA7,*,6,211 G,A,*,93,-3156 G,A,数据来源,欧洲,31-35%,1%,-,Indian J Med Res. 2012 August; 136(2): 249259.,Mutat Res. 2008 Sep 26;644(1-2):56-63.,Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54.,韩国,11.5%,22%,-,Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54.,日本,10-11%,12-16%,18-26%,Indian J Med Res. 2012 August; 136(2): 249259.,Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(1):9-54.,World J Gastrointest Oncol. 2012 Jul 15;4(7):170-5.,中国,19%,32%,19.0%,广州益善医学检验所,不同人种结直肠癌患者,UGT1A1,多态性,人群*28*6*93数据来源欧洲31-35%1%-Indi,TYMS 中表达,TUBB3 低表达,RRM1 高表达,案 例,ERCC1 中表达,铂类中度敏感 吉西他滨不敏感 微管类高度敏感 培美曲塞中度敏感,肺腺癌：铂类,+,微管类 或者 铂类,+,培美曲塞；,肺鳞癌：铂类,+,微管类。,TYMS 中表达TUBB3 低表达RRM1 高表达案,肿瘤个体化,化疗,药物靶标检测,类别,常见药物,靶标,检测内容,样本,临床意义,化疗药物,铂类,ERCC1,mRNA,表达,组织,低表达对铂类敏感,ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1,基因多态性,全血,突变与铂类毒副作用正相关,5-FU,卡培他滨,TYMS,mRNA,表达,组织,低表达对氟尿嘧啶敏感,TYMS/DPYD,基因多态性,全血,突变与铂类毒副作用正相关,吉西他滨,RRM1,mRNA,表达,组织,低表达对吉西他滨敏感,紫杉类,TUBB3,mRNA,表达,低表达对紫杉类敏感,依托泊苷,蒽环类,TOP2A,mRNA,表达,高表达对依托泊苷,/,蒽环类敏感,替莫唑胺,MGMT,甲基化,组织,启动子甲基化对替莫唑胺敏感,伊立替康,UGT1A1,基因多态性,全血,突变与伊立替康毒副作用正相关,肿瘤个体化化疗药物靶标检测类别常见药物靶标检测内容样本临床意,预后评估,预后评估,传统预后和化疗方案的选择,风险评估：低危、中危、高危,依据：,1,、年龄,2,、病理类型（浸润性导管癌、浸润性小叶癌、粘液癌,）,3,、组织病理分级（,),4,、肿瘤大小,5,、淋巴结转移个数,6,、脉管侵犯,7,、,ER/PR,，,Her2,，,Ki67,状态等,这些传统的临床病理学指标并不能准确预测患者的复发风险；,临床医生无法评估患者的治疗方案获益程度，往往出现过度治疗。,传统预后和化疗方案的选择风险评估：低危、中危、高危这些传统的,21,基因来源,21基因来源,N Engl Med 2004;351:2817-26.,21,基因的组成,N Engl Med 2004;351:2817-26.21,21,基因,-,优化高中低风险人群,From Paik et al. 2005.,21,基因,NCCN 21,基因,21,基因将,49%,的,依据,NCCN,指南划分为高风险的患者划分为低风险,21,基因将,28%,的依据,NCCN,指南划分为低风险的患者划分为中高风险,21基因-优化高中低风险人群From Paik et al.,复发分数（,RS,）风险分级,N Engl Med 2004;351:2817-26.,低风险：RS 0.5 cm, HR+, HER2,pT1, pT2, or pT3 and pN1mi,( 2 mm,腋窝转移,),21,基因可以预测,HR+,乳腺癌患者化疗获益,Harris L, et al. J Clin Oncol. 2007;33(25):5287-5312.,Adapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology v.2.2011.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2011;22:1736-1747.,21基因是唯一一项同时写入NCCN, ASCO,和St.,21,基因检测在美国、欧洲、日本等,60,多个国家和地区开展了近,6,年，已有超过,200000,乳腺癌患者从中获益（,2011,）。, Engl J Med. 2003;349(3):247-57.,微卫星稳定或低微卫星不稳定：,氟尿嘧啶辅助化疗比未辅助化疗的患者总生存更好（,p=0.02,）。,高微卫星不稳定：,氟尿嘧啶辅助化疗与未辅助化疗相比，不能改变总生存。,辅助化疗,未辅助化疗,总生存（,%,）,时间（年）,微卫星稳定或低微卫星不稳定,辅助化疗,未辅助化疗,总生存（,%,）,时间（年）,高微卫星不稳定,MSI-H的、期结直肠癌患者N Engl J Med.,谢 谢 ！,谢 谢 ！,