.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,.,*,人工合成抗菌药,Artificial,synthetic antibacterial drugs,1,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药,甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,2,喹诺酮类抗菌药,第一代：,60,年代初,萘啶酸：,抗,G,-,菌作用弱,毒性大，已淘汰。,第二代：,70,年代初,吡,哌酸：,强于第一代,仅用尿道、肠道感染。,概 述,3,喹诺酮类抗菌药,第三代：,79,年后,氟喹诺酮类：,口服吸收好,广谱，杀菌强，,与其他药无交叉耐药，,不良反应少。,概 述,4,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,构效关系,基本结构,:4-喹诺酮,3,位,COOH,和,4,位,C=O,为活性必需,在,C,6,、,N,1,、C,7,、C,8,引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、,CNS,毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,5,构效关系,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基,哌嗪环,抗菌活性,5-100,倍；,与,Gyrase,的亲和性,2-17,倍,;,如全部氟喹诺酮类。,抗菌活性；,对衣原体、支原体作用,如环丙沙星等,抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,口服,F,穿透力,如氧氟沙星。,脂溶性、口服,F,、,t,1/2,、,抗菌谱及抗菌活性,，,如洛美沙星、氟罗沙星。,光敏反应,如莫西沙星,光敏反应,6,抗菌作用,抗菌谱广，杀菌。,抗,G,-,菌强：,大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。,抗,G,+,菌有效：,金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）,部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效,7,作用机制,（,1,）,抑制,DNA,回旋酶,（切割与连接功能），,阻止,DNA,复制,（对人影响较小）。,（,2,）,抑制拓扑异构酶,IV,：,是抗,G+,菌的重要靶点。其具有解环连活性。,（,3,）,改变细胞壁糖肽的构成,（,4,）,诱导,DNA,的,SOS,修复：,DNA,的错误复制,8,形 成,正超螺旋,DNA,断裂,（,-,）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（,-,）,与,DNA,回旋酶,A,亚基结合,抑制,DNA,回旋酶，阻碍,DNA,合成，导致细菌死亡,G(-),9,作用机制,（,1,）,抑制,DNA,回旋酶,（切割与连接功能），,阻止,DNA,复制,（对人影响较小）。,（,2,）,抑制拓扑异构酶,IV,：,是抗,G+,菌的重要靶点。其具有解环连活性。,（,3,）,改变细胞壁糖肽的构成,（,4,）,诱导,DNA,的,SOS,修复：,DNA,的错误复制,10,拓扑异构酶,IV,喹诺酮类药物,（,-,）,G(+),11,作用机制,（,1,）,抑制,DNA,回旋酶,（切割与连接功能），,阻止,DNA,复制,（对人影响较小）。,（,2,）,抑制拓扑异构酶,IV,：,是抗,G+,菌的重要靶点。其具有解环连活性。,（,3,）,改变细胞壁糖肽的构成,（,4,）,诱导,DNA,的,SOS,修复：,DNA,的错误复制,12,问 题,喹诺酮类药物能否影响人体,DNA,复制？,哺乳动物真核细胞中不含,DNA,回旋酶，而含有概念及机制上相似的,拓扑异构酶,，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,13,耐药性,交叉耐药,。,常见耐药菌：,金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。,耐药机制,细菌,DNA,回旋酶染色体突变,膜结构改变，通透性降低,14,临床应用,1,、,泌尿生殖道感染,单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等,2,、,肠道感染,细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤,3,、,呼吸道感染,肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。,5,、,铜绿假单胞菌感染,：氧氟、左氧氟、环丙,6,、,其他,骨髓炎、关节感染,7,、,五官科感染、伤口感染,8,、,化脓性脑膜炎,（氧氟、环丙、培氟）,15,不良反应,1,、胃肠道反应,2,、中枢神经系统毒性,3,、皮肤反应和,光敏反应,4,、,软骨损害,16,常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸）,口服吸收差，生物利用度,35-45%,，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。,【,抗菌作用,】,抗,G,-,菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。,抗,G,+,菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。,对结核、衣原体、支原体无效。,【,应用,】,主要治疗,泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病,等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。,17,环丙沙星（环丙氟哌酸）,1,、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中,最强。,2,、体外对,铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌,的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。,3.,但对,厌氧菌无效,，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。,4.,口服后本品生物利用度为,38%,60%,，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。,18,氧氟沙星（氟嗪酸）,口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高,抗菌活性强，对,G,+,菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，,MRSA,）,G,-,菌包括,铜绿假单胞菌,均有较强作用；对,肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌,也有一定活性。,治疗敏感菌所致的各种感染。,19,左氧氟沙星,为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）,2,倍，不良反应最少（,2.8%,）,洛美沙星,特点：,1,、对,G,-,菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；,2,、对,MRSA,、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同；,3,、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；,4,、对小鼠皮肤具有,光致癌,作用。,20,氟罗沙星,特点：,1,、广谱、高效、长效；,2,、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。,21,短效类,中效类,长效类,：,磺胺异噁唑,(SIZ),、磺胺二甲嘧啶,(SM,2,),：,磺胺嘧啶,(SD),、磺胺甲噁唑,(SMZ),：,磺胺多辛,：,柳氮磺吡啶,(SASP),：,磺胺米隆,(SML),、磺胺嘧啶银,(SD-Ag),、磺胺醋酰钠,(SA-Na),分 类,用于全身性感染的磺胺药,用于肠道感染的磺胺药,外用的磺胺药,磺胺类抗菌药,22,抗菌谱,1,、,G,+,菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。,2,、,G,-,菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。,3,、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。,23,抗菌机制,二氢蝶啶,L,谷氨酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),NH,2,PABA,SO,2,NH,2,NH,2,COOH,(,人及动物,),外源性叶酸,叶酸还原酶,二氢蝶酸合酶,阻断细菌二氢叶酸合成酶,抑制叶酸合成,24,临床应用,泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用,SIZ,（菌得清）。,2.,流脑：,SD,首选,（耐药者用青霉素、氯霉素,),。,3.,呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎,SMZ+TMP,（复方新诺明）。,4.,伤寒、菌痢：,SMZ+TMP,25,5.,皮肤、粘膜局部感染：,丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈,PO SD,、,SMZ,。,创面感染（含烧伤）,SML,（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或,SD-Ag,（磺胺嘧啶银盐）。,结膜炎、砂眼,：,SA,（磺胺醋酰钠）。,26,不良反应及禁忌症,1,、,泌尿系统损害,：,SD,、,SMZ,常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出,结晶,。,预防：同服,NaHCO,3,（碱化尿液）；大量饮水。,2,、,过敏反应,3,、,抑制造血,4,、,神经系统反应,5,、,消化道反应,27,常用磺胺类药物,1.,用于全身感染的磺胺药,磺胺嘧啶（,SD,）,中效，,t,1/2,10-13h,，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的,40-80%,），酸性尿中易结晶。,应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。,28,磺胺甲恶唑（,SMZ,，新诺明）,中效，,t,1/2,10-12h,，与,TMP,组成复方新诺明。,应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。,磺胺异恶唑,(SIZ),短效，,t,1/2,6h,，尿中浓度高，不易结晶。,应用：用于泌尿道感染,长效类磺胺：容易过敏很少使用。,29,2.,用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（,SASP,）,：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。,3.,外用磺胺药,甲磺米隆（,SML,）,：对铜绿假单胞菌有效，用于烧伤、伤口感染。,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）,：,SD,抗菌，,Ag,收敛作用，对铜绿假单胞菌、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。,磺胺醋酰钠（,SA,）,：眼科治疗角膜炎、沙眼。,30,其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（,TMP,、,磺胺增效剂,）,抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性；,抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；,两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。,t,1/2,10-12h,，与,SMZ,组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。,31,抗菌机制,二氢蝶啶,L,谷氨酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),NH,2,PABA,SO,2,NH,2,NH,2,COOH,(,人及动物,),外源性叶酸,叶酸还原酶,二氢蝶酸合酶,对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用,.,32,硝基咪唑类,甲硝唑,(,灭滴灵,),药动学：,口服吸收迅速而完全，23h内达有效血药浓度，一次给药可维持12h，t,1/2,为8h。,经肝代谢，约70的药物以原形自肾中排出，还可通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内浓度偏低。,33,硝基咪唑类,甲硝唑,(,灭滴灵,),药理作用：,1,、抗厌氧菌作用,2,、抗阿米巴原虫,3,、抗滴虫作用,4,、抗贾第鞭毛虫作用,作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制,DNA,合成，促进,DNA,降解,杀菌,34,硝基咪唑类,甲硝唑,(,灭滴灵,),临床应用：,1.,阿米巴病 首选药,急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。,因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。,35,2.,治疗,滴虫病的首选药,应用治疗量对阴道正常菌群无影响,3.,厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外,科手术感染以及由此引发的败血症。,4.,治疗贾第鞭毛虫病 目前最有效药物,36,硝基咪唑类,甲硝唑,(,灭滴灵,),37,学习要求,喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制,喹诺酮类的临床应用,甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制,